关键词：非小细胞肺癌、BRAF突变、BRAF抑制剂、耐药机制、MET ex14跳跃突变、Capmatinib、Tepotinib
1. BRAF V600E非小细胞肺癌对BRAF和MEK抑制剂耐药的分子机制1
Molecular mechanisms of resistance to BRAF and MEK inhibitors in BRAFV600E non-small cell lung cancer
Francesco Facchinetti, et al.（通讯作者：David Planchard）
European Journal of Cancer
IF=5.417
背景：BRAF已证实是非小细胞肺癌（NSCLC）的可治疗靶点之一，因为BRAF抑制剂达拉非尼联合MEK抑制剂曲美替尼已获批用于治疗携带BRAFV600E突变的NSCLC。关于BRAFV600E NSCLC对BRAF/MEK抑制剂的耐药机制的证据尚不足。
患者和方法：纳入此单中心、前瞻性MATCH-R试验的为对BRAF/MEK抑制剂产生获得性耐药的BRAFV600E NSCLC患者。患者在发生影像学进展时接受肿瘤活检和液体活检。研究对样本进行广泛的分子检测，包括靶向二代测序（NGS）、全外显子测序（WES）、RNA测序和比较基因组杂交（CGH）阵列。
结果：在纳入的11例对BRAF/MEK抑制剂产生耐药的患者中，8例接受达拉非尼-曲美替尼联合治疗，2例接受达拉非尼单药治疗，1例接受维莫非尼（BRAF抑制剂）治疗。7例患者有完整的分子检测分析结果，而另外1例仅有靶向NGS和CGH阵列的检测结果。在这8例患者中，有3例接受达拉非尼-曲美替尼联合治疗后发生进展的患者检测到可能导致耐药的获得性分子突变，即MEK1 K57N、RAS病毒（v-ras）癌基因同源物（NRAS）Q61R和大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）Q61R突变。1例接受达拉非尼单药治疗后进展的患者发生PTEN移码突变。在接受分析的其余4例患者中，未检测出提示耐药的分子变异。经WES评估，7例患者的的肿瘤突变负荷较低（中位数 = 2.06个突变/兆碱基，范围 = 1.57 - 3.75 mut/Mb）。
结论：本研究发现了BRAFV600E NSCLC对BRAF/MEK抑制剂新的耐药机制，提示耐药与MAPK通路再激活相关，并可指导新治疗策略的开发。
图1：MATCH-R中纳入的BRAF V600E NSCLC患者接受的治疗方案
点评专家
首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤科
北京抗癌协会 副理事长
北京抗癌协会肺癌专业委员会 主任委员
首都医科大学肿瘤学系肺癌学组 组长
首都医科大学肿瘤学系肺癌首席专家
中国老年肿瘤专业委员会肺癌分委会 副主任委员
中国研究型医院学会肿瘤学专业委员会 副主任委员
北京市肿瘤治疗质控中心专家委员会 副主任委员
中国健促会肺癌防治专项基金管理委员会 副主任委员
全国卫生产业企业管理协会肿瘤预防与治疗康复分会 副会长
中华医学会肿瘤学分会肿瘤内科专家委员会 委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会 委员
中国医促会胸部肿瘤分会及肺癌预防与控制分会 常务委员
中国控制吸烟协会控制吸烟与肺癌防治专业委员会 常务委员
中国疼痛医师协会癌痛专业委员会 副主任委员
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌及罕见肿瘤专委会 委员
首都医科大学肺癌诊疗中心 副主任
鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B1（BRAF）基因是一种驱动基因，该基因发生突变可导致下游MEK-ERK 信号通路持续激活, 从而促进肿瘤的生长增殖和侵袭2。BRAF突变存在于多种瘤种中，包括黑色素瘤、结直肠癌、甲状腺癌等，在非小细胞肺癌（NSCLC）中的突变率约为1-5%3，其中V600E亚型约占50%4。BRAF抑制剂达拉非尼（D）联合MEK抑制剂曲美替尼（T）目前是治疗BRAF V600E突变NSCLC的最优方案。该双靶治疗同时抑制MAPK通路上下游的BRAF和MEK激酶从而阻断信号传导并且能抑制下游MEK-ERK 信号通路介导的BRAF抑制剂单药引起的耐药5。因此，基于临床研究BRAF113928优异的疗效数据（一线ORR 63.9%， 中位PFS 10.8个月，中位OS 24.6个月，5年OS率22%）6，D+T于2017年被美国FDA和欧盟EMA分别批准用于治疗BRAF V600突变的晚期非小细胞肺癌，并被NCCN指南列为一线优先推荐7。
D+T双靶治疗是BRAF V600E突变NSCLC的治疗首选，但由于突变率较低，对于该组合用于NSCLC耐药后的机制探索目前尚未有很多研究。本篇文章报道的MATCH-R研究是首个前瞻性探索BRAF/MEK抑制剂治疗BRAF V600E非小细胞肺癌患者分子耐药机制的临床试验。研究者采集患者接受BRAF/MEK抑制剂靶向治疗进展后的肿瘤样本进行NGS，WES，RNA-seq, CGH array四种分子检测，并和治疗前的肿瘤标本的分子诊断进行匹配比较，全面、有效的甄别出可能导致耐药的分子变异。在8例接受了全部四种分子检测的患者中，有4例未检出有意义、能解释耐药的分子突变 ，剩下的4例中有3例先前接受过D+T治疗，进展后检测到了新出现的MEK1 K57N、NRAS Q61R这两种可解释耐药的点突变。这与在恶性黑色素瘤和结直肠癌中观察到的D+T耐药突变位点是有重叠的，且大多都是MAPK通路上相关基因的分子变异（如KRAS/NRAS突变；BRAF扩增；MEK1/2突变等）8-10。这给BRAF 突变不同瘤种间的共同克服耐药策略提供了思路，也可进一步指导新药的研发。
本研究除了探索D+T的分子耐药机制外，还对双靶耐药后的后线治疗选择有一定参考意义。在9例任意线接受过D+T的患者中，有6例达到PR，2例SD，PFS最长可达60个月且仍在随访。D+T耐药后大部分患者换成化疗，3例换成免疫治疗，但生存获益都明显短于双靶治疗。值得注意的是，有2例患者在换用化疗或免疫治疗再次进展后，重启D+T，仍达到SD。这提示我们D+T双靶再挑战或许是可行的后线治疗选项之一。
除了耐药突变位点外，研究者还运用WES检测了部分患者的TMB。7个测量了肿瘤突变负荷（TMB）的患者均显示TMB低水平（中位TMB=2.06 mut/Mb），这与既往Dudnik等人11报道的BRAF突变NSCLC患者有低到中等的TMB水平的结论一致。TMB目前被认为是免疫治疗疗效的预测指标，低TMB提示BRAF V600E NSCLC患者可能对免疫治疗的应答不佳。既往Mazieres等人12和Zhang等人13报道的回顾性研究也显示BRAF V600E突变NSCLC患者接受免疫治疗的PFS和OS均差于非-V600E突变的患者。因此免疫治疗对于TMB低水平的BRAF V600E突变NSCLC的疗效获益有多少还需要进一步的探索。
在中国，达拉非尼联合曲美替尼已获批BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤和辅助治疗的适应症，非小细胞肺癌适应症也已获NMPA加速审评，有望在明年获批上市。期待D+T双靶治疗为更多BRAF突变患者带来生存获益！
2. FDA批准汇总：Capmatinib和Tepotinib用于治疗携带MET外显子14跳跃突变或改变的转移性NSCLC14
FDA Approval Summary: Capmatinib and Tepotinib for the Treatment of Metastatic NSCLC Harboring MET Exon 14 Skipping Mutations or Alterations
Mathieu LN, et al.（通讯作者：Singh H）
Clinical cancer research
IF=10.107
美国食品药品监督管理局（FDA）分别于2020年5月6日和2021年2月3日批准了Capmatinib和Tepotinib适用于通过FDA批准的检测技术检测出导致间质-上皮转化（MET）14外显子跳跃突变的转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）患者。这两项药物批准分别基于试验GEOMETRY mono-1（Capmatinib）和VISION（Tepotinib）。在GEOMETRY mono-1研究中，28例初治患者中根据盲态独立审查委员会（BIRC）评估的总缓解率（ORR）为68%（95%CI：48，84），中位缓解持续时间（DoR）为12.6个月（95%CI：5.5，25.3）；在69例既往经治的携带MET 14外显子跳跃突变的NSCLC患者中，BIRC评估的总缓解率为41%（95%CI：29，53），中位DoR为9.7个月（95%CI：5.5，13）（表1）。在VISION研究中，69例初治患者根据BIRC评估的ORR为43%（95%CI：32，56），中位DoR为10.8个月（95%CI：6.9，无法估计）；83例既往经治的携带MET 14外显子改变的NSCLC患者的ORR为43%（95%CI：33，55），中位DoR为11.1个月（95%CI：9.5，18.5）（表2）。这是FDA首次批准的专门用于MET 14外显子跳跃突变的转移性NSCLC患者的两种治疗药物。
表1.GEOMETRY mono-1研究疗效结果
*88%既往接受过含铂化疗
表2.VISION研究疗效结果
*89%既往接受过含铂化疗
点评专家
四川大学华西医院胸部肿瘤科 副主任
美国南卡罗纳来州立大学 访问学者
国际肺癌学会会员
中国医师协会放疗专委会委员
中国医师协会肿瘤MDT专委会委员
四川省医学会放射肿瘤专委会常委
四川省放射肿瘤生物学组副组长
四川省医促会肿瘤MDT专委会副主任委员
四川省肿瘤学会理事、肺癌专业委员会常委
《中国肺癌杂志》编委
随着肺癌精准诊疗的不断发展，MET 14外显子跳跃突变（MET ex14 跳突）被认为是一种NSCLC的独立致癌驱动基因和不良预后因素，其重要性也愈发为人们所知。在NSCLC中，MET ex14 跳突的发生率大约为2%-4%15-17。在Capmatinib和Tepotinib获批之前，并无针对MET ex14 跳突的疗法被FDA批准，这类患者可选择针对EGFR/ALK驱动基因阴性患者的治疗方式，包括化疗或免疫治疗。而化疗及免疫治疗对这类患者的疗效不尽如人意，既往文献提示接受化疗的MET ex14 跳突NSCLC患者中位总生存时间（OS）仅6-7个月18，而接受免疫治疗的患者ORR仅为17%，中位无进展生存时间（PFS）仅1-2个月17，存在未被满足的临床需求。
靶向药物的出现，为MET ex14跳突NSCLC患者带来曙光。在2020.5月及2021.2月，FDA基于GEOMETRY mono-1研究和VISION研究，相继批准了Capmatinib和Tepotinib治疗MET ex14 跳突的mNSCLC的适应症。本文献总结了GEOMETRY mono-1研究和VISION研究的各项数据，作为支持FDA加速审批及适应症获批的依据。对于经治的MET ex14 跳突的NSCLC患者来说，Capmatinib和Tepotinib疗效相似，ORR均在40%左右，中位DoR均在10个月左右。而对于初治的MET ex14 跳突的NSCLC患者来说，尽管暂无头对头比较数据，但Capmatinib疗效数据似乎更优，ORR高达68%，Tepotinib一线治疗MET ex14 跳突的NSCLC患者ORR仅为43%，并没有超过针对EGFR/ALK阴性患者一线接受免疫联合化疗（IMpower 132研究）所观察到的47%的ORR19。在今年ASCO上GEOMETRY mono-1研究更新了部分疗效数据，提及队列6（经治MET ex14 跳突患者）和队列7（初治MET ex14 跳突患者）的数据更新，作为相互独立试验队列再次验证了Capmatinib治疗MET ex14 跳突经治（队列4）和初治患者（队列5b）的确切疗效。Capmatinib一线治疗MET ex14 跳突mNSCLC患者，中位PFS达12.4个月，中位OS达20.8个月20，这是既往化疗和免疫治疗均不能达到的优异疗效。今年ASCO大会上，来自意大利的Giulia教授分析了目前几个获批的MET抑制剂的数据，无论是颅内还是全身疗效，Capmatinib治疗MET ex14 跳突的数据都是非常优异的21。
此外，靶向药物也有高效低毒的特点，Capmatinib和Tepotinib的主要不良事件为外周水肿、恶心、疲劳等，但是，安全性可控，患者可耐受，同时口服药物也给患者带来便利。因此，基于Capmatinib和Tepotinib疗效和安全性的数据，FDA批准了这两种靶向药用于MET ex14 跳突的mNSCLC的适应症。而NCCN指南对于MET ex14 跳突的NSCLC患者也优先推荐Capmatinib和Tepotinib。
Capmatinib作为首个FDA批准的MET抑制剂，一线治疗MET ex14 跳突mNSCLC患者疗效更优，并且现已在美国、日本、中国香港上市，而随着中国粤港澳大湾区“港澳药械通”政策在广东等地以及博鳌乐城国际药械通的扩展实施，也将进一步提高Capmatinib在中国大陆的可及性。目前，国内Capmatinib治疗MET ex14 跳突mNSCLC的临床研究也正在积极入组中，相信不久的将来，随着Capmatinib药物可及性的增加，能有更多的中国MET ex14 跳突的NSCLC患者能够从中获益！
3. MET ex14跳跃突变非小细胞肺癌的治疗策略22
Therapeutic strategies in METex14 skipping mutated non-small cell lung cancer
Drusbosky LM, et al.（通讯作者：Chukwuemeka V. Ikpeazu）
Journal of hematology & oncology
IF=8.731
约有3-4%的肺腺癌患者和1-2%的其他肺癌组织学患者会发生METex14跳跃突变。MET受体酪氨酸激酶及其配体肝细胞生长因子（HGF）在NSCLC中是已确定的致癌驱动因子。导致MET基因外显子14丢失的突变会引起下游信号通路传导失调，从而增加对MET-TKI的反应性。GEOMETRY mono-1和VISION I/II期临床试验的结果表明，MET外显子14跳跃突变抑制剂Capmatinib和Tepotinib治疗患者表现出显著的临床活性，且安全性可耐受。在GEOMETRY mono-1试验中，Capmatinib对初治患者尤其有效，因而应该对这种致癌驱动因子进行提前检测。在VISION试验中，Tepotinib在经治患者中表现出了优越的活性。Savolitinib是另一种已在一线和二线治疗中表现出疗效的MET-TKI，其临床研究纳入的患者还包括侵袭性肺肉瘤样癌患者。这些研究表明，这些TKI可穿过血脑屏障，并对CNS转移表现出一定的活性。通过对液体或组织活检标本进行基于NGS的检测（优先选择基于RNA的NGS）可检测到MET外显子14跳跃突变。Capmatinib和Tepotinib的抗肿瘤活性会因发生获得性耐药而被限制。目前的研究主要集中在克服耐药和提高这些药物有效性的策略上。本文的目的是回顾MET外显子14跳跃突变NSCLC的现状。
4.对MET改变晚期NSCLC患者的真实世界观点23
Real-world insights into patients with advanced NSCLC and MET alterations
Bittoni M, et al.（通讯作者：Paik PK）
Lung cancer
IF=4.599
目的：描述真实世界临床治疗中MET改变（MET外显子14 [METex14] 跳跃或MET扩增 [METamp]）的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的特征、治疗和结局。
方法：该非干预性队列研究使用从以色列、荷兰、中国台湾和美国的学术肿瘤学研究中心的电子病历中提取的真实数据。患者在2010年1月1日至2018年9月30日期间被确诊为MET改变的晚期（IIIB-IV期）NSCLC（诊断日期 = 索引日期）。在索引日期之前和索引日期时（基线期）评估病史，并评估从首次治疗日期至死亡、失访或研究结束的结局。
结果：共纳入117例患者（METex14：n=70；METamp：n=47）；检测方法具有异质性。相比于METex14队列，METamp队列中伴随的致癌突变更常见。METex14队列中的患者年龄大于METamp中的患者年龄，并且其中较大比例的患者为从不吸烟者。患者接受的抗癌一线治疗（METex14；METamp）包括仅化疗（44%；41%）、MET抑制剂（33%；29%）、免疫检查点抑制剂（ICI）单药治疗（12%；15%）和联合治疗（8%；3%）。二线治疗包括化疗（35%；30%）和MET抑制剂（30%；39%）。在METex14队列中，客观缓解率（ORR）总体较低（一线治疗28%；二线治疗30%）；接受ICI的患者均未出现缓解。在METamp队列中，一线治疗的ORR为36%，二线治疗的ORR为22%。METex14队列从一线治疗开始的中位（95%置信区间）总生存期为12.0个月（6.8, 19.2），METamp队列中为22.0个月（9.8, 31.2）。
结论：不同的治疗方式反映了不断变化的治疗现状和新药的可及性，以及在诊断时处于较为晚期的METex14老年患者存在高度未满足的医疗需求。MET靶向治疗可能对这部分少见MET改变的患者有益。
5. BRAF V600E突变的肺腺癌经达拉非尼和曲美替尼治疗后达到快速和显著缓解24
Rapid and dramatic responses to dabrafenib and trametinib in BRAF V600E-mutated lung adenocarcinoma
Ota T, et al.（通讯作者：Fukuoka M）
Respirology case reports
IF=1.2
V-raf鼠科肉瘤病毒癌基因同源物B1（BRAF）是一种调节细胞增殖和存活的原癌基因。BRAF V600E突变的肺癌具有侵袭性，且对化疗耐药。BRAF特异性抑制剂达拉非尼和丝裂原活化蛋白激酶（MEK）抑制剂曲美替尼联合治疗是BRAF V600E突变肺癌的标准治疗。我们报告了一例BRAF V600E突变的肺腺癌患者，其由于晚期癌症恶化而表现出呼吸窘迫。肿瘤经BRAF/MEK抑制剂治疗后迅速且显著缓解，患者的症状在2周内改善。即使在危重条件下BRAF/MEK抑制剂也是BRAF突变肺癌的有效治疗药物。
图2：患者对达拉非尼和曲美替尼联合治疗反应的影像学图像
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