BRAF V600E，达拉非尼，曲美替尼，5年生存率，谱系差异
1、BRAF突变：等位基因和谱系特异性差异的发现。[1]
BRAF Mutations: The Discovery of Allele- and Lineage-Specific Differences
Hanrahan AJ, et al. （通讯作者：Solit DB）
Cancer research
IF = 8.378
癌症亚型间 BRAF突变频率差异和等位基因分布差异已通过TCGA和前瞻性大规模临床测序计划（该计划旨在加速新型抗癌药物的基因组定向临床试验的入组）得到验证。如图1A所示，BRAF改变频率在不同类型癌症间差异很大，其中毛细胞白血病（近100%）、甲状腺乳头状癌（70%）、恶性黑色素瘤（42%）和朗格汉斯细胞组织细胞增生症（39%）出现BRAF致癌突变和可能致癌突变的发生率最高。BRAF突变在结肠癌（10%）和非小细胞肺癌（4%）中不太常见，但有临床意义。BRAF V600E是迄今为止在人类癌症中最常检测到的RAF突变，密码子600被其他突变取代（V600K/R/D/L）则很少被观察到（图 1B）。其他致癌的非V600E BRAF突变基因位于激酶结构域的激活片段（V600附近）和富含甘氨酸的磷酸结合环（残基464-469）上。在少数癌症中也观察到激活阅读框内缺失（例如，L485-P490del和外显子2-10 RAS结合域缺失）和BRAF融合。正如Brose及其同事最初观察到的，BRAF突变等位基因的分布在不同类型癌症中差异很大，密码子600突变占黑色素瘤BRAF突变的70%以上，但仅占非小细胞肺癌的BRAF突变的30%，前列腺癌的BRAF突变的1%（图1B）。在人类癌症中观察到涉及ARAF突变、CRAF突变和基因融合的频率要低得多，这可能是由于三种RAF亚型的生物学有差异。最值得注意的是，与ARAF、CRAF等突变基因相比，BRAF突变基因在其靠近C端带负电荷的N区有一个磷酸模拟残基（D448）和一个组成性磷酸化残基（S445），这允许单个激酶结构域突变，使得蛋白具有组成性活性。
在过去20年中，详细的机制研究已经根据BRAF突变体激活ERK信号传导的机制将其分为3类。第1类和第2类BRAF突变体的功能不依赖于RAS，但在治疗上有相关差异：第1类突变体可以作为活性单体发出信号（V600突变体），而第2类突变体作为活性二聚体发出信号（例如，K601E、BRAF融合/剪接变体等）。第3类突变体通常具有受损或沉默的激酶活性，这种突变体与RAS协同作用促使MAPK被激活，因此，常与RAS突变、NF1突变/缺失或上游受体酪氨酸激酶的突变/扩增同时发生（图1C）。PMID:34983783
点评专家
复旦大学附属肿瘤医院放疗科
复旦大学附属肿瘤医院临床研究中心 主任
复旦大学胸部肿瘤研究所副所长
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员会 常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专委会 委员
中国医药教育学会肿瘤放疗专委会 副主任委员
中华医学会放射肿瘤分会肺癌学组委员;免疫学组委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会放疗学组委员;青年委员
上海市医学会放射治疗专业委员会 青委
国际肺癌研究协会（IASLC）会员
入选上海市浦江人才计划、上海市“医苑新星”杰出青年医学人才计划
2012.3至2014.3在美国MD Anderson肿瘤中心以访问学者身份进修学习两年
擅长胸部肿瘤,包括肺癌、食管癌及胸腺肿瘤的综合治疗
BRAF基因编码一种RAS调节的激酶，是RAS-RAF-MEK-ERK通路的上游调节因子，参与丝裂原活化蛋白激酶级联反应，在调控细胞生长和繁殖中发挥重要作用。
据统计，BRAF突变频率和等位基因分布在不同瘤种中差异很大。例如，BRAF突变在毛细胞白血病（近100%）、甲状腺乳头状癌（70%）和恶性黑色素瘤（42%）中突变率相对较高，在结肠癌（10%）和非小细胞肺癌（4%）中相对较少见。BRAF V600E是迄今为止人类癌症中最常检测到的RAF突变，但在不同瘤种中发生率也存在差异。在黑色素瘤中，超过70%的BRAF突变涉及激酶结构域活化段的密码子600（V600E/K/R/D），在非小细胞肺癌中大约30%-50%为密码子600突变（V600E/K/L），而前列腺癌中只有1%。[2]
更为重要的是，并不是所有的BRAF突变在功能上都是等同的。[3]BRAF基因突变主要发生于CR3激酶结构域的外显子11和15，根据激活RAS的信号机制和激酶活性可以将BRAF突变分为三个功能类别：激酶激活单体V600突变（I类）、激酶激活二聚体非V600突变（II类）和激酶受损的非V600突变异二聚体（III类）。[4]
这些差异导致不同BRAF突变位点对RAF/MEK抑制剂的敏感性不同。例如，维莫非尼虽与所有三种RAF亚型以及野生型和突变型BRAF均能结合，但仅能特异性抑制V600E突变（I类突变）肿瘤中的MAPK信号。相反，在正常细胞和许多非V600 BRAF突变体或野生型BRAF的肿瘤（包括RAS突变的细胞）中，维莫非尼能够增加MAPK信号，导致毒性（如皮疹）和加速肿瘤进展。[5]
为了克服非V600突变肿瘤对传统RAF抑制剂的不敏感，以及V600E突变肿瘤的获得性耐药性问题，目前的研发策略主要分为两个方向。其一是研发出一种新型的RAF抑制剂，能够抑制BRAF V600单体和破坏二聚体BRAF突变体，但保留介导正常细胞中MAPK活化的RAF二聚体的作用（PLX8394）。[6]另一种则是采用新型药物联合从而更强效地抑制MAPK信号通路；这种治疗模式可以是垂直通路上两个及以上位点的共同阻断，也可以是针对共突变或旁路致癌信号的共同阻断。
目前对于BRAF V600突变的转移性非小细胞肺癌，BRAF抑制剂（达拉非尼）联合MEK抑制剂（曲美替尼）的双药靶向模式已被FDA批准用于一线及后线治疗，并被NCCN指南推荐为优选治疗方案。中国临床肿瘤学会（CSCO）在2021最新版肺癌指南中，也将推荐级别由III级改为II级，是截至目前的最优治疗选择。双药联合较BRAF单药有明显的疗效提升，这也提示在BRAF突变的肺癌中，联合疗法比单靶治疗更具有前景。然而，对于非V600E突变的非小细胞肺癌的治疗策略尚无系统的靶向治疗方案。随着新药研发的快速进展，期待有更多的治疗方案惠及更广泛的BRAF突变患者。
2．达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌患者的Ⅱ期研究：更新的5年生存率和基因组分析。[7]
Phase 2 study of dabrafenib plus trametinib in patients with BRAF V600E-mutant metastatic non-small cell lung cancer: Updated 5-year survival rates and genomic analysis
David Planchard，et al.（通讯作者：Johnson BE）
Journal of thoracic oncology
IF=12.46
背景：达拉非尼联合曲美替尼在BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）患者中表现出优异的抗肿瘤疗效。我们报告了一项至少随访5年的Ⅱ期研究（NCT01336634）中更新的生存分析和基因组数据。
方法：BRAF V600E突变的mNSCLC经治（队列B）和初治（队列C）患者接受达拉非尼150 mg每日两次和曲美替尼2 mg每日一次治疗。主要终点是研究者根据实体瘤疗效评价标准第1.1版评估的总缓解率（ORR）。次要终点是缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。
结果：数据截止时，队列B（57例患者）和队列C（36例患者）的中位随访时间分别为16.6个月（范围，0.5-78.5）和16.3个月（范围，0.4-80），ORR分别为68.4%（95%CI，54.8-80.1）和63.9%（95%CI，46.2-79.2；图B），分别有5%和6%的患者评估为CR，中位PFS分别为10.2个月（95%CI，6.9-16.7）和10.8个月（95%CI，7.0-14.5），中位OS分别为18.2个月（95%CI，14.3-28.6）和17.3个月（95%CI，12.3-40.2；图D）。经治患者4年和5年生存率分别为26%和19%，初治患者分别为34%和22%。最常见的不良事件为发热（56%）。探索性基因组分析表明，如果共存基因组发生改变，可能影响这些患者的临床结局；然而，需要进一步研究这些结果。
结论：在BRAF V600E突变的mNSCLC患者中，无论既往是否接受治疗，达拉非尼联合曲美替尼治疗均表现出显著和持久的临床获益，且安全性可管理。PMID：34455067
B．研究者评估的初治患者（队列C）瀑布图
D．初治患者（队列C）的总生存曲线
点评专家
四川大学华西医院呼吸与危重症医学科/肺癌中心
中华医学会呼吸病学分会介入呼吸病学组委员
成都市抗癌协会呼吸肺癌精准治疗专委会主任委员
中国肺癌联盟四川省分联盟组员
四川省抗癌学会老年肿瘤治疗专业委员会委员
四川省医学会呼吸病分会肺癌介入学组委员
西部介入联盟副理事长
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会委员
四川省肿瘤学会肺癌专委会常委
成都市预防医学会肿瘤预防与控制委员会副主任委员
四川省国际医学交流促进会肿瘤MDT专委会常委
随着肺癌精准诊疗的不断发展，BRAF V600突变被认为是一种NSCLC的独立致癌驱动基因和不良预后因素，其重要性也愈发为人们所知。晚期非小细胞肺癌患者中，约1%-5%的患者携带BRAF突变，而其中50%的患者为BRAF V600E突变[8]。BRAF V600突变可以通过持续激活MAPK信号通路来促进肿瘤细胞的生长和增殖[9]。此类患者接受含铂双药化疗的疗效较差[10]，而针对MAPK通路上下游的BRAF抑制剂达拉非尼（Dabrafenib）和MEK抑制剂曲美替尼（Trametinib）的联合使用则为BRAF V600突变患者带来长期生存获益。既往研究数据显示，初治BRAF V600E突变晚期NSCLC患者接受达拉非尼联合曲美替尼的ORR达64%，研究者和IRC评估的mPFS分别为10.9月和14.6月；经治患者接受达拉非尼联合曲美替尼ORR达63.2%，研究者和IRC评估的mPFS分别为10.2月和8.6月[11, 12]。首次报道时，中位OS的数据尚不成熟，而在随访至少5年后，该研究的疗效数据更新已发表在JTO杂志上，这也是首个针对BRAF V600E突变晚期NSCLC人群的长生存数据。
该长期随访的研究数据证实，达拉非尼联合曲美替尼为BRAF V600突变的NSCLC患者带来长期的生存获益：初治患者中位OS达17.3个月，4年OS率达34%，5年OS率达22%；对于经治患者来说，4年OS率仍然可达26%，5年OS可达19%。
患者在获得长期生存的同时，药物的不良反应（AE）也是需要关注的方面。从该研究长期随访的安全性数据中可以看到：达拉非尼联合曲美替尼的安全性与既往研究报道一致，主要的AE为发热（56%），但≥3级的发热发生率仅为6%，通过短暂的停药或剂量调整以及对症处理后，98.4%以上的发热患者均可完全缓解[13]。此外，研究也对患者的基因组进行了分析，来自93例患者中获得的86份组织样本（经治组57份，初治组29份）的基因检测结果显示共存突变的发生率为22%，对于一些存在共存突变基因（如IDH1、KRAS突变等）的患者也能从达拉非尼联合曲美替尼的治疗中获益。
基于优异的疗效和安全性数据，达拉非尼联合曲美替尼已被NCCN、ESMO等指南优先推荐作为一线治疗BRAF V600突变晚期NSCLC的方案。达拉非尼联合曲美替尼治疗中国BRAF V600突变NSCLC患者的单臂研究已完成入组，期待在今年的国际大会上报道相关数据。同时，NMPA已加速审批达拉非尼联合曲美替尼在BRAF V600突变NSCLC的适应症，期待达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗为更多中国BRAF突变NSCLC患者带来更持久的生存获益！
3、FDA批准概要：卡马替尼和特泊替尼治疗携带MET14外显子跳跃突变或改变的转移性NSCLC[14]
FDA Approval Summary: Capmatinib and Tepotinib for the Treatment of Metastatic NSCLC Harboring MET Exon 14 Skipping Mutations or Alterations
Mathieu LN, et al.(通讯作者：Mathieu LN)
Clinical cancer research
IF = 8.911
FDA分别于2020年5月6日和2021年2月3日批准了卡马替尼和特泊替尼。卡马替尼适用于治疗经FDA 批准的检验方法检出携带间充质-上皮转化（MET）14外显子跳跃突变的转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）患者。特泊替尼适用于治疗携带MET 14外显子跳跃改变的mNSCLC。这两种药物的批准分别基于GEOMETRY mono-1（卡马替尼）试验和VISION（特泊替尼）试验。GEOMETRY mono-1试验中盲法独立审查委员会（BIRC）评估了28例初治患者，其总缓解率（ORR）为68% [95%置信区间（CI），48-84]、中位缓解持续时间（DoR）为12.6个月（95% CI ，5.5-25.3）；此外，还评估了69例MET 14外显子跳跃突变NSCLC经治患者，其中ORR为41%（95% CI: 29，53），中位DoR为9.7个月（95% CI，5.5-13）。VISION试验显示，在69例NSCLC初治患者中，BIRC评估的ORR为43%（95% CI: 32，56），中位DoR为10.8个月（95% CI，6.9-NE）；在83例NSCLC经治患者中，ORR为43%（95% CI，33-55），中位DoR为11.1个月（95% CI，9.5-18.5）。这是FDA首次批准专用于治疗MET 14外显子跳跃突变的转移性NSCLC患者的两种药物。PMID: 34344795
4、BRAF突变型非小细胞肺癌（NSCLC）的既往治疗经验[15]
How far we have come targeting BRAF-mutant non-small cell lung cancer (NSCLC).
Tabbò F, et al (通讯作者：Tabbò F)
Cancer treatment reviews
IF = 8.332
近年来，高通量测序的出现使人们能深入探究非小细胞肺癌（NSCLC）的分子特征。这些发现为更好地对这些患者进行分层治疗提供了机会，以便针对明确的癌基因限制亚组进行特定治疗。其中，BRAF突变的肺癌约占NSCLC的4%，因此，确定了应接受合适治疗的临床患者。关键II期试验已证实了双靶治疗（达拉非尼联合曲美替尼，这两种药物分别作用于BRAF和MEK）对携带V600E突变患者的疗效，使这种BRAF特定突变成为晚期非鳞状肺癌患者基因检测的强制要求。然而，约半数BRAF突变NSCLC患者仍不适于靶向治疗。在本文中，研究者主要从临床角度回顾了针对BRAF V600E和非V600患者治疗策略的现有证据，包括小分子抑制剂、免疫检查点抑制剂和即将推出的综合策略。纵观正在进行的临床试验，新分子治疗策略和联合治疗策略尤受关注，这不仅能改善经典V600E治疗的结果，而且还将为多数BRAF突变患者提供量身定制治疗方案的机会。PMID: 35033867
5、不同病灶之间存在异质性的患者使用EGFR抑制剂奥希替尼与BRAF抑制剂联合治疗可诱导奥希替尼耐药性消退[16]
Combined targeting of EGFR and BRAF triggers regression of osimertinib resistance by using osimertinib and vemurafenib concurrently in a patient with heterogeneity between different lesions
Sun M, et al.（通讯作者：Ma K）
Thoracic cancer
IF =2.524
EGFR突变肿瘤中可能发生获得性BRAF V600E突变，并被怀疑这种突变是第三代EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的耐药机制。然而，同时存在EGFR突变和获得性BRAF突变肺癌患者的治疗策略尚未系统建立。在本文中，研究者报告了一例患者，检测到其转移病灶存在BRAF V600E突变和 EGFR 19del 突变，随后使用奥希替尼治疗其进展疾病。BRAF抑制剂单药治疗对该患者的转移病灶有效，但进展的原发性病灶无效。因此，给予患者BRAF抑制剂+奥希替尼联合治疗，原发灶和转移灶均获得部分缓解，无进展生存期（PFS）为 7 个月。通过剂量调整和支持性医疗护理，患者对联合治疗产生良好耐受性。该病例强调不同病灶采取不同治疗方案，还成功提供了BRAF抑制剂和奥希替尼联合治疗BRAF突变引起的奥希替尼耐药肿瘤消退的实例。PMID: 34962076
1. Hanrahan, A.J. and D.B. Solit, BRAF Mutations: The Discovery of Allele- and Lineage-Specific Differences. Cancer Res, 2022. 82(1): p. 12-14.
2. Dankner, M., et al., Classifying BRAF alterations in cancer: new rational therapeutic strategies for actionable mutations. Oncogene, 2018. 37(24): p. 3183-3199.
3. Brose, M.S., et al., BRAF and RAS mutations in human lung cancer and melanoma. Cancer Res, 2002. 62(23): p. 6997-7000.
4. Dagogo-Jack, I., et al., Impact of BRAF Mutation Class on Disease Characteristics and Clinical Outcomes in BRAF-mutant Lung Cancer. Clin Cancer Res, 2019. 25(1): p. 158-165.
5. Su, F., et al., RAS mutations in cutaneous squamous-cell carcinomas in patients treated with BRAF inhibitors. N Engl J Med, 2012. 366(3): p. 207-15.
6. Yao, Z., et al., RAF inhibitor PLX8394 selectively disrupts BRAF dimers and RAS-independent BRAF-mutant-driven signaling. Nat Med, 2019. 25(2): p. 284-291.
7. Planchard, D., et al., Phase 2 Study of Dabrafenib Plus Trametinib in Patients With BRAF V600E-Mutant Metastatic NSCLC: Updated 5-Year Survival Rates and Genomic Analysis. J Thorac Oncol, 2022. 17(1): p. 103-115.
8. O'Leary, C.G., et al., Targeting BRAF mutations in non-small cell lung cancer. Transl Lung Cancer Res, 2019. 8(6): p. 1119-1124.
9. Subbiah, V., C. Baik, and J.M. Kirkwood, Clinical Development of BRAF plus MEK Inhibitor Combinations. Trends Cancer, 2020. 6(9): p. 797-810.
10. Barlesi, F., et al., Routine molecular profiling of patients with advanced non-small-cell lung cancer: results of a 1-year nationwide programme of the French Cooperative Thoracic Intergroup (IFCT). Lancet, 2016. 387(10026): p. 1415-1426.
11. Planchard, D., et al., Dabrafenib plus trametinib in patients with previously untreated BRAF(V600E)-mutant metastatic non-small-cell lung cancer: an open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2017. 18(10): p. 1307-1316.
12. Planchard, D., et al., Dabrafenib plus trametinib in patients with previously treated BRAF(V600E)-mutant metastatic non-small cell lung cancer: an open-label, multicentre phase 2 trial. Lancet Oncol, 2016. 17(7): p. 984-993.
13. Schadendorf, D., et al., Pyrexia in patients treated with dabrafenib plus trametinib across clinical trials in BRAF-mutant cancers. Eur J Cancer, 2021. 153: p. 234-241.
14. Mathieu, L.N., et al., FDA Approval Summary: Capmatinib and Tepotinib for the Treatment of Metastatic NSCLC Harboring MET Exon 14 Skipping Mutations or Alterations. Clin Cancer Res, 2022. 28(2): p. 249-254.
15. Tabbò, F., et al., How far we have come targeting BRAF-mutant non-small cell lung cancer (NSCLC). Cancer Treat Rev, 2022. 103: p. 102335.
16. Sun, M., et al., Combined targeting of EGFR and BRAF triggers regression of osimertinib resistance by using osimertinib and vemurafenib concurrently in a patient with heterogeneity between different lesions. Thorac Cancer, 2022. 13(3): p. 514-516.
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