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TP53 共突变在不同 EGFR 亚型 NSCLC 患者 EGFR-TKI 治疗中的独特作用

11月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

引言：EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的核心治疗药物，但不同EGFR亚型患者的疗效存在差异。TP53共突变作为常见的伴随基因改变，其对不同EGFR亚型患者治疗反应和生存的影响尚未明确。本文基于中山大学附属第一医院240例EGFR突变NSCLC患者的回顾性数据，聚焦TP53共突变在EGFR L858R、19外显子缺失（19del）等亚型中的作用差异，为临床精准制定治疗策略、改善患者预后提供重要参考。

背景

肺癌是全球发病率和癌症相关死亡率最高的恶性肿瘤之一，过去几十年，EGFR-TKIs凭借高效、低毒的优势，成为EGFR突变NSCLC尤其是晚期患者不可或缺的治疗选择。EGFR L858R和19del是最常见的两种突变亚型，占NSCLC所有EGFR突变的85%。但不同EGFR亚型患者从EGFR-TKIs治疗中获得的获益并不一致，然而这种敏感性差异的潜在机制仍需阐明。

随着肿瘤基因测序的广泛应用，NSCLC不再被视为单一癌基因驱动的疾病。既往研究虽揭示了晚期NSCLC中伴随突变的不利影响，但均将所有伴随突变视为单一变量，未评估不同伴随突变对驱动基因的具体作用。值得注意的是，TP53共突变是EGFR突变NSCLC中最普遍的现象，约占40%-50%，多项临床研究表明，EGFR与TP53共突变可能促进对EGFR-TKIs的耐药，导致总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）缩短。但也有大量回顾性研究未一致证实TP53共突变与临床结局的相关性，且关于TP53共突变是否影响不同EGFR亚型患者生存及对EGFR-TKIs反应的研究极少。因此，本研究回顾性探讨TP53共突变对不同EGFR突变亚型患者生存及EGFR-TKIs治疗反应的影响，为治疗选择提供可靠的研究方向。

研究方法

本回顾性研究于2017年1月至2022年6月在中山大学附属第一医院开展，最终纳入240例EGFR突变NSCLC患者。OS定义为从EGFR-TKIs治疗开始至死亡或末次随访的时间，PFS定义为从EGFR-TKIs治疗开始至疾病进展或死亡的时间，中位随访时间为33.5个月。通过NGS、扩增阻滞突变系统-聚合酶链反应（ARMS-PCR）及临床病理记录评估耐药机制，包括EGFR T790M突变、小细胞转化、旁路通路激活等。

所有患者经组织学诊断为NSCLC，包括肺腺癌（LUAD）、肺鳞状细胞癌（LUSC）和腺鳞癌（ASC）。从福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）组织和血浆样本中提取DNA，采用NGS和575基因面板分析肿瘤样本DNA，游离DNA通过试剂盒和llIumina HiSeq4000测序平台进行NGS检测，目标测序深度至少为500X。采用ARMS-PCR进一步验证基因状态。

研究结果

EGFR突变亚型与伴随基因改变

240例EGFR突变患者中，最主要的突变类型为L858R（50%，120/240），其次为19外显子缺失（43%，103/240）。TP53突变（主要为错义突变）是最常见的伴随基因改变（54%，130/240），其他伴随基因改变的发生率分别为：CDK4、CTNNB1、PIK3CA、APC各5%，RB1、KRAS、MYC各4%，PMS2、PTEN各3%，MET、CSMD3、SMAD4、RBM10、CDKN2A、CREBBP各2%。TP53突变状态与MYC改变呈正相关（P<0.05），EGFR L858R突变与19del等其他EGFR亚型呈强负相关（P<0.05）（图1）。

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图1 EGFR突变NSCLC患者的基因组改变及其相关性。（A）EGFR突变NSCLC患者（n=240）基因改变及临床病理信息的肿瘤图谱瀑布图。（B）各种基因组改变的相关性。

TP53共突变在不同EGFR亚型中的预后价值

在所有EGFR突变患者中，TP53野生型（WT）和突变型（MT）患者的PFS（P=0.213）和OS（P=0.551）均无显著差异。但不考虑TP53状态时，EGFR L858R突变患者的结局差于19del突变患者（中位PFS：12.4个月vs 20.0个月，HR=1.78，95%CI：1.31-2.41，P<0.001；中位OS：32.9个月vs 46.8个月，HR=1.65，95%CI：1.12-2.43，P=0.011）。考虑TP53状态后，EGFR L858R/TP53MT患者的中位PFS短于EGFR L858R/TP53WT患者（7.9个月vs 19.8个月，HR=1.53，95%CI：1.03-2.28，P=0.032），但OS无显著差异（32.9个月vs 33.0个月，HR=0.89，95%CI：0.55-1.45，P=0.644）。而EGFR 19del/TP53MT与EGFR 19del/TP53WT亚组的PFS和OS均无统计学显著差异（PFS：P=0.730；OS：P=0.645），其他EGFR亚型（EGFR others）中TP53突变与PFS和OS也无关联（PFS：P=0.495；OS：P=0.511）（图2）。

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图2 TP53突变（MT）或TP53野生型（WT）的EGFR突变患者的PFS和OS的Kaplan-Meier曲线。（A）EGFR突变/TP53突变与EGFR突变/TP53野生型之间的PFS和OS；（B）EGFR L858R突变患者与EGFR 19del患者的PFS和OS；（C）EGFR L858R突变/TP53突变患者与EGFR L858R突变/TP53野生型患者的PFS和OS。

TP53共突变与EGFR L858R患者临床特征的关联

EGFR L858R/TP53MT组的女性比例（71.2% vs 53.7%，P=0.048）和脑转移比例（59.1% vs 37.0%，P=0.016）高于TP53WT组，而骨、肝、肾上腺等其他受累器官的分布在两组间无显著差异。吸烟史、家族史、肿瘤大小、数量、淋巴转移状态、远处转移状态、肿瘤分期、病理类型及TKIs代际等其他特征在两组间具有可比性。单变量分析显示，TP53共突变与EGFR L858R患者的PFS相关（HR=1.53，95%CI：1.03-2.28，P=0.035），而性别、年龄、吸烟史、肿瘤大小、数量及脑转移状态等其他临床特征与PFS无显著关联。多变量分析表明，TP53共突变是EGFR L858R患者PFS的唯一独立危险因素（HR=1.77，95%CI：1.14-2.74，P=0.011）。此外，EGFR L858R/TP53MT组的疾病进展（PD）比例高于EGFR L858R/TP53WT组（P=0.018）（图3）。

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图3 EGFR-TKIs疗效的临床预测因素。（A）EGFR L858R/TP53突变型（MT）组与EGFR L858R/TP53野生型（WT）组之间受累器官部位的不同模式；（B）接受EGFR TKIs治疗的EGFR L858R/TP53突变型患者中，与PFS相关的临床特征的单变量和多变量分析；（C）EGFR L858R/TP53突变型患者与EGFR L858R/TP53野生型患者对EGFR TKIs的影像学应答分布。

TP53共突变促进EGFR L858R患者对EGFR-TKIs的耐药

接受不同代际EGFR-TKIs治疗的亚组生存分析显示，一代EGFR-TKIs治疗的EGFR L858R/TP53MT与EGFR L858R/TP53WT亚组的PFS和OS无显著差异（中位PFS：7.5个月vs 10.4个月，HR=1.15，95%CI：0.65-2.06，P=0.628；中位OS：29.8个月vs 32.9个月，HR=0.95，95%CI：0.50-1.81，P=0.879）。二代EGFR-TKIs治疗亚组中，EGFR L858R/TP53MT患者的PFS劣于EGFR L858R/TP53WT患者（中位PFS：17.1个月vs 19.8个月，HR=2.39，95%CI：1.00-5.71，P=0.048），但OS无显著差异（中位OS：34.2个月vs 33.6个月，HR=0.51，95%CI：0.15-1.72，P=0.266）。三代EGFR-TKIs治疗亚组中，EGFR L858R/TP53MT患者的PFS虽劣于EGFR L858R/TP53WT患者，但差异未达统计学意义（中位PFS：8.4个月vs 13.8个月，HR=2.12，95%CI：0.98-4.61，P=0.051；中位OS：38.6个月vs 40.0个月，HR=1.35，95%CI：0.45-4.06，P=0.594）。

EGFR L858R/TP53MT组的EGFR-TKIs耐药中位时间短于EGFR L858R/TP53WT组（392天vs未达到，HR=3.00，95%CI：1.67-5.39，P<0.001）。EGFR T790M是两组的主要获得性耐药机制，EGFR L858R/TP53MT组发生率为51.4%，EGFR L858R/TP53WT组为58.8%，但两组间不同获得性耐药机制无显著差异（P=0.792）。值得注意的是，小细胞肺癌（SCLC）转化仅发生在EGFR L858R/TP53MT组。

结论

本研究结果表明，EGFR L858R/TP53MT患者具有疾病表型侵袭性强、生存预后差、对EGFR-TKIs耐药更快的特点，而TP53共突变对EGFR19del和其他EGFR亚型患者的生存及EGFR-TKIs治疗反应无显著影响，提示TP53共突变仅为EGFR L858R NSCLC患者的不良预后因素。此外，其他肿瘤抑制基因（TSGs）如RB1、NF1、ARID1A、BRCA1的伴随突变与EGFR L858R/TP53MT患者的不良临床结局相关，表明TP53可能与TSGs相互作用促进EGFR-TKIs耐药，这类患者应采取更频繁的随访策略以及时发现耐药。

但本研究存在一定局限性，作为单中心回顾性研究，存在数据选择和收集偏倚，建议通过多中心前瞻性研究减少偏倚；靶向NGS面板检测耐药相关分子的全面性不足，mRNA-seq或全外显子测序（WES）可能更准确地揭示耐药机制。未来需开展大规模试验探索序贯治疗在预防EGFR-TKIs耐药中的潜在作用，为EGFR L858R/TP53MT患者延长靶向治疗获益时间奠定基础。

参考文献

Wei L, Lao Y, Fu T, et al. Distinct Role of TP53 Co-mutations in Different EGFR Subtypes Mediating the Response to EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors in Non-Small Cell Lung Cancer. Clin Lung Cancer. 2025;26(6):478-491.e7. doi:10.1016/j.cllc.2025.04.007。

审批编号：CN-171623

过期日期：2026-02-11

声明：本材料由阿斯利康提供支持，仅供医疗卫生专业人士参考

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Sally

11月21日

李军

绵阳市肿瘤医院 | 放射治疗科

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