引言：肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比超85%，EGFR突变在东亚肺腺癌患者中发生率约为50%。EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的出现显著改善了这类患者的预后，但治疗相关不良事件及疗效个体差异仍是临床面临的挑战。本研究基于184例接受EGFR-TKIs治疗的NSCLC患者的回顾性数据，探讨基线白蛋白-胆红素（ALBI）分级与肝毒性、治疗失败时间（TTF）的关联，为临床精准评估治疗效果、优化用药策略提供参考。
背景
EGFR-TKIs已成为EGFR突变NSCLC患者的基石治疗药物，其药物相关不良事件包括皮疹、腹泻、肝毒性和间质性肺病等，部分患者因这些不良反应被迫停药，其中肝毒性是主要停药原因之一。根据不良事件通用术语标准（CTCAE），EGFR-TKIs治疗患者中3级及以上肝毒性发生率为5.4%-18.0%，二、三代EGFR-TKIs的肝毒性发生率低于一代药物。
已有研究表明，第一代EGFR-TKIs相关肝毒性的常见危险因素包括肝转移、EGFR外显子19缺失突变、合并使用抑酸药物（AS）或细胞色素P450（CYP）3A4诱导剂、肝炎病毒感染等，但目前关于EGFR-TKIs肝毒性的预测仍需更多证据支持。
白蛋白-胆红素（ALBI）评分/分级最初是为评估肝细胞癌（HCC）患者肝功能和预后而提出的工具，基于血清白蛋白（Alb）和总胆红素（T-Bil）这两个客观指标，相比Child-Pugh评分具有更简洁、客观且鉴别性更强的优势，改良ALBI（mALBI）评分的精细分层可准确预测HCC患者预后。虽尚未被广泛认知，但ALBI评分可能与药物诱导的肝损伤相关，ALBI分级与NSCLC患者EGFR-TKIs治疗相关肝毒性的关系尚未完全明确。
近年来研究发现，ALBI评分与部分恶性肿瘤的肿瘤学结局密切相关，但ALBI分级与NSCLC患者EGFR-TKIs治疗疗效的关联仍需进一步阐明。本研究旨在评估基线ALBI评分对接受EGFR-TKIs治疗的NSCLC患者的临床影响，回顾性分析其与肝毒性发生率及治疗失败时间（TTF）的关联。
研究方法
本研究采用opt-out方式获取知情同意。研究为回顾性设计，纳入2010年1月至2020年6月期间接受吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奥希替尼的NSCLC患者。排除标准包括：无ALBI评分、TKIs给药前未记录天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）水平、TKIs给药前AST/ALT水平达到CTCAE 5.0版2级及以上、在观察期外或其他机构开始治疗的患者。
通过电子病历收集患者开始EGFR-TKI治疗时的基线特征和实验室检查数据，包括性别、年龄、BMI、吸烟史、肝炎病毒感染史、肝转移情况、EGFR突变类型、实验室检查结果及合并用药等。BMI根据世界卫生组织标准及既往研究分为体重不足（<18.5kg/m²）、正常体重（18.5-25kg/m²）和超重（≥25kg/m²）。实验室检查数据包括Alb、T-Bil、AST、ALT、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）、碱性磷酸酶（ALP）、乳酸脱氢酶（LDH）和血清肌酐，采用Cockcroft-Gault公式计算肌酐清除率（Ccr）。合并用药包括AS药物和CYP3A4诱导剂。
ALBI评分计算公式为：0.66×log10 [T-Bil（mg/dl）×1.71]-0.085×10×[Alb（g/dl）]，分级标准为：1级（评分≤-2.60）、2a级（评分>-2.60且<-2.27）、2b级（评分≥-2.27且≤-1.39）、3级（评分>-1.39），参考既往研究将患者分为ALBI 1/2a级组和2b/3级组。肝毒性定义为AST或ALT水平升高至2级及以上，或医师开具保肝药物，参考既往研究监测治疗开始后180天内的AST和ALT水平。TTF定义为从首次给予EGFR-TKIs至末次给药或死亡的时间。
研究结果
患者基线特征
本研究最终纳入184例患者进行分析。患者中位年龄72岁（范围36-94岁），男性占37.5%，有吸烟史者占39.7%，无吸烟史者占52.2%，12.0%有肝炎病毒感染史，13.6%存在肝转移。EGFR突变类型中，外显子19缺失占42.4%，21外显子L858R突变占36.4%，其他突变占21.2%。治疗药物方面，吉非替尼占54.9%，厄洛替尼占31.0%，奥希替尼占9.8%，阿法替尼占4.3%。ALBI分级分布为1级50.0%、2a级22.8%、2b级22.8%、3级4.3%。
ALBI分级与临床特征的关联
分析显示，ALBI 2b/3级与BMI（p<0.01）和肝转移（p=0.02）显著相关。ALBI 2b/3级组中正常体重（BMI 18.5-25kg/m²）患者比例显著更低，体重不足（BMI<18.5kg/m²）患者比例显著更高。实验室数据显示，ALBI 2b/3级组血清白蛋白水平更低，总胆红素水平无显著差异，而GGT（p<0.01）、ALP（p<0.01）和LDH（p=0.03）水平显著升高。
ALBI分级与肝毒性的关联
治疗开始后180天内，55例患者（29.9%）发生肝毒性，其中33例（17.9%）为3/4级肝毒性。ALBI 1/2a级组肝毒性发生率为32.1%，2b/3级组为24.0%；3/4级肝毒性发生率分别为19.4%和14.0%。Kaplan-Meier单因素分析显示，ALBI分级与肝毒性无显著相关性（log-rank p=0.56）（图1A）。
针对接受第一代EGFR-TKIs治疗的158例患者进行肝毒性相关因素分析，单因素分析显示ALBI分级与肝毒性无显著关联（p=0.30）（图1B），而合并使用AS药物与肝毒性风险降低显著相关（HR=0.50，95%CI=0.27-0.94，p=0.03），这一关联在多因素分析中仍显著（HR=0.50，95%CI=0.27-0.94，p=0.03）。
ALBI分级与TTF的关联
所有患者的中位TTF为8.4个月（95%CI=6.4-10.4）。Kaplan-Meier单因素分析显示，ALBI 1/2a级组中位TTF为10.6个月，显著长于2b/3级组的5.8个月（HR=1.66，95%CI=1.19-2.33，p=0.003）。单因素分析还显示，男性（p<0.01）、有吸烟史（p=0.01）、合并使用CYP3A4诱导剂（p=0.01）与TTF缩短相关。多因素分析证实，ALBI 2b/3级（HR=1.64，95%CI=1.16-2.30，p<0.01）是TTF缩短的独立预测因素，第三代EGFR-TKIs治疗（HR=0.53，95%CI=0.29-0.97，p=0.04）是TTF延长的独立预测因素。
表2 TTF相关预后因素的单因素和多因素Cox回归分析
结论
本研究通过对184例接受EGFR-TKIs治疗的NSCLC患者进行回顾性分析，发现基线ALBI分级与患者肝毒性无显著关联，但与治疗失败时间密切相关，ALBI 2b/3级是TTF缩短的独立预测因素，而第三代EGFR-TKIs治疗则与TTF延长相关，同时合并使用抑酸药物可降低第一代EGFR-TKIs治疗患者的肝毒性风险。这表明，作为评估肝功能和营养状况的工具，基线ALBI分级可有效预测EGFR-TKIs治疗NSCLC的疗效，为临床治疗决策提供参考。
然而，本研究存在一定局限性，首先为回顾性研究设计，缺乏酒精摄入、基础疾病等可能影响肝功能的相关数据，且未收集PS状态、脑转移等已知的NSCLC患者EGFR-TKIs疗效预后因素，可能存在未纳入的混杂变量影响结果，需通过随机前瞻性研究进一步验证；其次，治疗药物的样本量存在偏倚，解读结果时需谨慎；此外，研究未评估药代动力学效应，且仅基于治疗开始前的ALBI分级进行分析，未考虑治疗过程中肝功能和营养状况变化对ALBI分级及治疗结局的影响，未来需进一步开展相关研究以完善结论。
Arihara H, Nagamatsu H, Hayakawa Y, Mase H, Araya T, Kita T. Association of Pretreatment Albumin-bilirubin Grade With Hepatotoxicity and Efficacy in EGFR-TKIs Therapy for NSCLC. Cancer Diagn Progn. 2025;5(1):95-104. Published 2025 Jan 3. doi:10.21873/cdp.10417。
审批编号：CN-171622
过期日期：2026-02-11
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