关键词：免疫治疗，驱动基因阳性，BRAF，卡马替尼，MET 14ex，MET扩增，NSCLC
1、免疫检查点抑制剂治疗致癌驱动基因改变的晚期肺癌患者：来自IMMUNOTARGET登记研究的结果[1]
Immune checkpoint inhibitors for patients with advanced lung cancer and oncogenic driver alterations: results from the IMMUNOTARGET registry.
J. Mazieres, et al.（通讯作者：Julien Mazie` res）
Cancers
IF=6.126
背景：以PD-1/PD-L1为作用靶点，利用免疫检查点抑制剂（ICI）治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，已得到广泛应用。但如果是携带各种驱动基因阳性改变的NSCLC，ICI的疗效尚不明确。该研究目的是探讨ICI对驱动基因阳性人群的有效性。
患者和方法：研究纳入接受过ICI单药治疗、至少有一种驱动基因阳性改变的晚期NSCLC患者，开展了一项回顾性研究。使用匿名数据，对临床病理学特征和开始ICI治疗后的最佳缓解（RECIST 1.1）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）进行了评价。主要终点是ICI治疗后的PFS。次要终点为开始ICI后的最佳缓解（RECIST 1.1）和OS。
结果：本研究包括551例患者，来自10个国家的24家研究中心。分子改变涉及KRAS（n = 271）、EGFR（n = 125）、BRAF（n = 43）、MET（n = 36）、HER2（n = 29）、ALK（n = 23）、RET（n = 16）、ROS1（n = 7）和多种驱动基因（n = 1）。中位年龄为60岁，性别比为1:1，从不吸烟者/既往吸烟者/当前吸烟者比例分别为28%/51%/21%，大多数肿瘤为腺癌。按驱动基因改变列出的客观缓解率为：KRAS = 26%、BRAF = 24%、ROS1 = 17%、MET = 16%、EGFR = 12%、HER2 = 7%、RET = 6%和ALK = 0%。整个队列的中位PFS为2.8个月，OS为13.3个月，最佳缓解率为19%。亚组分析显示，EGFR、KRAS、ALK、BRAF、HER2、RET和MET的中位PFS（月）分别为2.1、3.2、2.5、3.1、2.5、2.1和3.4个月。在某些亚组中，PFS与PD-L1表达水平（KRAS、EGFR）和吸烟状态（BRAF、HER2）呈正相关。
结论：对于一些已有药物治疗措施（actionable）的驱动基因改变的肿瘤，ICI可诱导肿瘤消退，但与KRAS组相比，临床活性较低，ALK组明显缺乏疗效。如果驱动基因突变患者所患肿瘤已有药物治疗措施，在考虑免疫疗法单药治疗前，应接受靶向治疗或者化疗。
图1.不同突变位点患者的PD-L1表达水平
图2.不同突变位点患者的缓解率与生存结果
点评专家
天津医科大学总医院 肿瘤内科主任
中华医学会肿瘤分会 委员
中华医学会呼吸分会肺癌学组 委员
中国医药教育协会肿瘤化疗专委会 常委
中国医药教育协会肿瘤转移专委会 常委
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会 常委
天津医师协会肿瘤多学科诊疗专委会 主任委员
天津医疗健康学会肺部肿瘤多学科诊疗专委会 主任委员
天津医疗健康学会肿瘤专委会 副主任委员
北京肿瘤学会肿瘤缓和医疗专委会 副主任委员
天津医学会肿瘤分会 常委
天津抗癌协会化疗专委会 副主任委员
天津抗癌协会靶向专委会 肺癌学组组长
天津医师协会精准医疗专委会 副主任委员
担任“中国肺癌杂志”、“中华医学杂志英文版” 、“天津医药”和“国际肿瘤杂志” 、 “国际呼吸杂志”等杂志的编委
先后在“Cancer Research”等杂志上发表了50余篇英文论文，共计发表论文100余篇
主持国家自然科学基金研究四项和天津市自然科学基金资助二项，参与国家和天津市重大攻关课题6项
近年来，随着免疫治疗在驱动基因阴性肺癌人群获得了不错的生存数据结果，PD-1/PD-L1为靶点的药物在罕见突变的非小细胞肺癌人群也开始初步尝试，包含KRAS,BRAF,ROS1,MET等罕见靶点。对于发生可采取治疗措施的驱动基因改变的患者，标准治疗是靶向治疗。靶向药物和化疗耐药后，可考虑将免疫治疗作为挽救治疗，但随着目前免疫治疗越来越普及，这个观念是否适用于所有的驱动基因改变的患者呢？针对于BRAF突变的人群优选的治疗措施是什么呢？
IMMUNOTARGET研究是迄今为止规模最大的针对驱动基因阳性NSCLC患者应用免疫检查点抑制剂治疗的真实世界研究，本研究共纳入24个国家，51个研究中心，551例驱动基因阳性肺癌患者评估使用免疫治疗的无进展生存期（PFS），并根据吸烟状态、治疗线和PD-L1表达分析了患者的结局。驱动基因阳性整体人群的中位PFS为2.8个月，OS为13.3个月，最佳缓解率为19%；按驱动基因改变人群列出的客观缓解率由高到低为：KRAS = 26%、BRAF = 24%、ROS1 = 17%、MET = 16%、EGFR = 12%、HER2 = 7%、RET = 6%和ALK = 0%，按EGFR、KRAS、ALK、BRAF、HER2、RET和MET中位PFS（月）分别为2.1、3.2、2.5、3.1、2.5、2.1和3.4个月。当然，此项研究是回顾性的，还有其他一些局限性，包括报告偏倚、缺乏中心分子和放射学评估以及扫描间隔不一致等，但我们还是看到了一些具有临床意义的新结果。
BRAF基因是继EGFR、ALK和ROS1基因之后，NSCLC中一个重要的驱动基因。BRAF在肺腺癌中的突变率大概2%~3%，BRAF V600突变类型约占整个BRAF突变的50% [1-2]，根据IMMUNOTARGET研究， BRAF突变患者较其他突变位点PD-L1表达较高，我们看到免疫治疗有效率为24%，无进展生存期（PFS） 3.1月，BRAF突变患者从免疫治疗较经典突变位点EGFR/ALK疗效偏好，对于靶向治疗失败或进展的后线人群可作为治疗选择之一，对于一线患者依然会遵循“有靶先把靶”的原则。对于BRAF突变患者，吸烟者的PFS显著高于从不吸烟者（4.1 vs 1.9个月，P = 0.03）。V600E亚组的中位PFS（1.8个月）在数值上比其他BRAF突变的中位PFS短（4.1个月，P = 0.20），说明V600E人群更不易从免疫治疗中获益。尽管本项研究，纳入的患者人群治疗线数1-4线以上不等，40%以上的患者是二线接受免疫治疗，我们观察到一定缓解，但相较于双靶治疗仍不足够。在临床研究BRF113928中我们观察到对于初治和经治的患者，接受达拉非尼（D）联合曲美替尼（T）治疗后，ORR分别为64%和63.2%，中位PFS分别为14.6个月和9.7个月，二线D+T治疗的缓解率也已远超免疫的缓解情况[3,4]。无论初治或经治患者，达拉非尼联合曲美替尼均显示了不错的缓解和持久的生存获益，初治患者的中位OS为17.3个月，4年OS率达34%，5年OS率达22%；对于经治患者，其4年OS率为26%，5年OS率为19%[5]。而使用单药BRAF抑制剂如达拉非尼（Dabrafenib）或维莫非尼（Vemurafenib），一线治疗客观缓解率（ORR）仅为30%左右[6]，从临床数据来看，免疫治疗或单靶治疗均相较于达拉非尼联合曲美替尼的双靶联合治疗模式的临床疗效有局限性。
目前，达拉非尼联合曲美替尼已经获得NCCN等指南一线优先推荐[7], 在2021年CSCO非小细胞肺癌指南也将达拉非尼+曲美替尼作为Ⅳ期BRAF V600E 突变NSCLC一线治疗的Ⅱ级推荐[8]，达拉非尼联合曲美替尼已获批BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤和辅助治疗的适应症，非小细胞肺癌适应症也已获NMPA加速审评，有望在明年获批上市。期待D+T双靶治疗为更多BRAF突变患者带来生存获益！
2、卡马替尼治疗MET14号外显子跳跃突变或MET扩增的晚期非小细胞肺癌的临床影响[9]
The Clinical Impact of Capmatinib in the Treatment of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer with MET Exon 14 Skipping Mutation or Gene Amplification.
Choi W, et al.（通讯作者：Han JY）
Cancer research and treatment
IF=3.363
MET失调与非小细胞肺癌（NSCLC）临床不良预后密切相关。其中MET14号外显子跳跃突变（METex14）在新诊断的晚期NSCLC中约占3-4%，MET 扩增占2%-3%。卡马替尼作为一款高选择性MET抑制剂，在其国际多中心多队列前瞻性Ⅱ期临床研究（GEOMETRY mono-1, NCT02414139研究）中已被证实对MET失调NSCLC的疗效确切，安全性良好。本研究通过回顾性分析2015年12月至2019年1月期间72例在韩国国家癌症中心医院参研GEOMETRY mono-1研究筛选的晚期NSCLC患者的临床特征，观察卡马替尼对METex14跳突和MET基因拷贝数（GCN）≥10患者生存期和预后的影响。
经FISH、IHC、RT-qPCR检测患者GCN、蛋白表达及METex14跳突，将患者分为A组（n=14）：GCN ≥ 10或METex14，和B组（n=58）：其他。大多数为男性，腺癌和有吸烟史的患者，A组患者平均年龄（67.7岁）高于B组（60.8岁），p=0.014，患者性别（A组患者均为男性），病理类型，吸烟史，分期，ECOG PS评分均无统计学差异。
分别有72例，64例和66例患者检测了GCN，METex14跳突及IHC，A组共有10例患者GCN≥10，5例患者检出METex14跳突，其中有1例患者同时存在以上两种MET失调的情况。利用 IHC检测 MET 蛋白表达，可以反映 MET 扩增的水平。结果发现MET蛋白高表达患者的GCN水平更高（ANOVA，p=0.015），且在GCN≥10的亚组中尤为显著。但METex14跳突的患者并未表现出与MET蛋白表达水平（IHC）的相关性，5例METex14跳突的患者中，2例为IHC低表达，1例中度表达，仅有2例为高表达。
筛选的患者中共有13例进入GEOMETRY mono-1研究接受卡马替尼治疗（A组，n = 8；B组，n = 5），且均为男性，3例为ⅢB期，10例为Ⅳ期。A组患者中有5例为高GCN，2例为METex14跳突，1例同时检测高GCN和METex14跳突。结果显示两组患者对卡马替尼的疗效存在差异，A组客观缓解率(ORR)为50%，中位OS为20.2个月(95% CI,6.9-NA); B组ORR为0%，仅1例患者达到SD，中位OS为11.3个月(95% CI, 8.2-20.3)。两组中位OS在数值上差异明显，但由于A组仅有8例患者接受了卡马替尼的靶向治疗，经Log-rank检验p=0.457，即两组中位OS无统计学差异。
对A组（GCN ≥ 10或METex14）的14例患者进行分层分析，其中卡马替尼治疗患者的中位OS为21.5个月(95% CI,20.8-NA)，而无卡马替尼治疗患者的中位OS仅7.5个月(95% CI,3.2-NA)，log-rank检验, p=0.025，两组具有统计学差异，如图1所示。另外，在GCN≥4或6亚组及IHC高表达组，均无显著统计学差异。多变量分析显示GCN ≥ 10或METex14的NSCLC患者接受卡马替尼治疗是唯一改善临床治疗结局的预后因子 (HR, 0.09；95% CI, 0.01- 0.73)。
图1 GCN≥10或METex14跳突患者（n=14）OS分层分析
图2 未接受卡马替尼治疗患者（n=59）OS分层分析
对59例未接受卡马替尼治疗的患者进行分层分析，结果显示53例B组患者的中位OS为11.3个月(95% CI,7.9-29.4)，而 A组（GCN ≥ 10或METex14）患者的中位OS仅7.5个月，提示MET扩增或突变的晚期NSCLC患者接受标准化疗预后不佳 (log-rank检验，p=0.123)，如图2所示。
综上，该研究显示GCN ≥ 10或METex14跳突的局晚期或转移性NSCLC患者接受标准化疗预后不佳，而MET抑制剂卡马替尼可为该类患者带来更长的生存获益，是一种卓越有效的治疗选择。
点评专家
中华医学会肿瘤学分会青委会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会转化医学组委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）患者教育专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）罕见肿瘤专家委员会委员
中国南方肿瘤临床研究协会（CSWOG）青年专家委员会常委
中国肿瘤防治联盟陕西省联盟副秘书长
陕西省抗癌协会转化医学专委会候任主任委员
MD Anderson癌症中心作访问学者
获得国家科技进步奖1项，陕西省科技进步奖2项
陕西省杰出青年基金获得者
陕西省青年科技标兵
陕西省中青年科技创新领军人才
GEOMETRY mono-1研究显示，卡马替尼对MET 14外显子跳跃突变晚期NSCLC初治和经治患者的ORR分别为67.9%和51.6%，中位PFS分别为12.4个月和6.9个月，中位OS分别为20.8个月和13.6个月。对MET扩增GCN≥10的晚期NSCLC初治患者中，卡马替尼的ORR达40%，中位PFS为4.2个月[10]。目前，卡马替尼已作为NCCN指南一线治疗METex14跳突晚期NSCLC的优先推荐，在美国、日本、香港等都已获批上市，另外卡马替尼亦推荐作为MET扩增患者的治疗选择之一。通读全文后概括出以下5个亮点：
亮点1：利用已收集数据
作为GEOMETRY mono-1研究的参研中心之一，研究者结合既往在中心进行临床研究入组筛选患者的临床特征，分析MET基因拷贝数(GCN)（FISH）、蛋白表达（IHC）和METex14（RT-qPCR）不同MET失调NSCLC患者的临床结局，探索卡马替尼治疗的优势人群。
亮点2：设定10 作为MET扩增cutoff值
目前对METex14跳突可通过RT-qPCR或NGS进行检测，而MET扩增的检测却相对较为复杂，尤其对 GCN的cutoff值存在较大争议。有研究者认为是3或5[11]，而GEOMETRY mono-1研究则定义为4、6或10，近期一项I期临床研究显示卡马替尼对MET扩增 GCN ≥ 6的患者ORR可达47%（7/15）[12]，GEOMETRY mono-1研究中卡马替尼对GCN ≥ 10的初治患者ORR为40%，2L或3L患者的ORR为29%。该研究设定相对较高的10作为cutoff值，从ORR为50%来看，支持METex14跳突或GCN ≥ 10患者作为卡马替尼的疗效预测因子。
亮点3：合并GCN ≥ 10或METex14跳突患者为一个亚组
该研究中有1例患者为高GCN合并METex14跳突，且既往有研究显示在METex14跳突中约有15-20%患者合并有MET扩增，GEOMETRY mono-1研究显示卡马替尼对METex14跳突及MET扩增均有确切疗效，因此该研究将GCN≥10与 METex14跳突合并为一组进行分析，结果显示，ORR为50%，中位OS达20.2个月。
亮点4：探讨IHC与GCN及METex14跳突的相关性
IHC操作简单，临床应用相对较为普遍，可检测由基因扩增介导的蛋白表达水平，因此也有人用IHC来检测MET扩增。该研究发现IHC高表达患者中一定比例的高GCN患者，且二者具有一定相关性，与既往研究结果一致[13,14]。而IHC与METex14跳突无显著关联，5例突变患者仅有2例检出IHC阳性，研究还发现IHC并非卡马替尼的疗效预测因子。因此，需要制定相对精准的检测策略，不推荐IHC单独作为MET失调的检测方法。
亮点5：反向验证GCN ≥ 10或METex14跳突未接受卡马替尼治疗的患者预后较差
无METex14跳突和GCN＜10的患者接受含铂双药化疗的中位OS仅11.3个月，该结果与既往研究数据一致[14-15]，但A组（GCN ≥ 10或METex14）与B组（GCN＜10且无METex14）患者的中位OS无统计学差异（20.2个月 vs 11.3个月，p=0.457），基于卡马替尼在A组患者中的ORR达50%，研究者根据是否接受卡马替尼治疗进行分组，发现未接受卡马替尼治疗中位OS仅7.5个月，而接受卡马替尼治疗患者的中位OS却显著延长，提示GCN ≥ 10或METex14跳突患者的预后不佳，而卡马替尼可显著改善该MET失调亚组患者的临床治疗结局。
虽然存在一些局限性，例如研究样本量相对较少等，但从数据利用，研究设计和统计检验目的等方面有其特别之处，该研究再次证实了卡马替尼对GCN≥10和METex14跳突患者的卓越疗效。未来，仍有待进一步明确MET抑制剂治疗的疗效预测因子，优化靶向获益人群，助力精准治疗决策。
3、KRAS（G12C）抑制剂耐药相关的基因改变[16]
Diverse alterations associated with resistance to KRAS(G12C) inhibition.R
Zhao Y, et al.（通讯作者：Lito P）
Nature
IF = 43.07
KRAS是肿瘤最常见的驱动基因之一，由于KRAS靶点结构的特点，既往对KRAS抑制剂的药物研发均以失败告终。新近研发的KRAS（G12C）抑制剂（Sotorasib）在肺癌患者中的缓解率可达32%-37%，中位PFS约6个月，虽然这一显著疗效打破了KRAS突变“无药可用”的困境，但靶向耐药的问题同样引发关注。本篇对43例KRAS（G12C）抑制剂Sotorasib治疗患者（36例NSCLC，3例CRC，4例其他肿瘤）治疗前后的基因检测标本进行匹配分析，其中27例患者在治疗期间观察到多种耐药基因改变，包括KRAS、NRAS、BRAF、EGFR、FGFR2、MYC和其他。在临床前PDX和细胞系模型中，低突变频率的KRAS（G12V或G13D）、NRAS（Q61K或G13R）、MRAS（Q71R）和/或BRAF（G596R）与KRAS（G12C）抑制剂的耐药相关，且与在临床患者中观察到的结果相一致。同源基因单细胞测序显示相同的KRAS（G12C）突变细胞系可获得继发性RAS和/或BRAF突变，即抑制靶点的同时激活了旁路途径。另外，该研究还发现抑制ERK信号可提高获得性RAS或BRAF突变模型对KARS（G12C）抑制剂的抗增殖作用。即在获得性KRAS、NRAS或BRAF突变患者队列中，联合EKR抑制剂可延缓患者耐药的发生，不过仍有待在前瞻性临床试验中进行更广泛的验证。PMID：34759319
4、MET扩增通过RAS和非RAS途径诱导KRAS（G12C）非小细胞肺癌对KRAS抑制剂的耐药[17]
KRAS Inhibitor Resistance in MET-Amplified KRAS (G12C) Non-Small Cell Lung Cancer Induced By RAS- and Non-RAS-Mediated Cell Signaling Mechanisms.
Suzuki S, et al.（通讯作者：Nakagawa K）
Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research
IF = 8.911
KRAS（G12C）抑制剂（如Sotorasib）可给一部分非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来有效的疾病缓解，但在治疗耐药后仍需进一步治疗，而目前对其获得性耐药的机制尚不清楚。该研究通过全基因转录分析、多受体激酶磷酸化分析和基因拷贝数检测等方法探索Sotorasib获得性耐药的潜在机制及克服耐药的潜在治疗方法。在体外实验中发现对Sotorasib耐药的KRAS (G12C) NSCLC细胞（H23ARC11）存在MET扩增的亚克隆改变，经小干扰RNA（siRNA）敲除MET基因后可恢复耐药细胞对Sotorasib的敏感性。MET扩增可增强RAS从活化状态到非活化状态的循环，继而激活下游的RAS-RAF-MEK-ERK通路，此外，MET扩增还可通过RAS非依赖途径诱导AKT活化。在小鼠移植瘤模型中，MET抑制剂可作用于RAS-MEK-ERK以及AKT通路的信号转导并恢复对Sotorasib的敏感性，双重抑制MET/KRAS（G12C）可有效抑制小鼠肿瘤生长。综上，MET扩增通过RAS依赖和非依赖途径介导NSCLC对KRAS（G12C）抑制剂的耐药，双重阻断MET和KRAS（G12C）可能是一种克服耐药的治疗选择。PMID：34365406
5、间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性肿瘤液体活检技术新进展[18]
New Advances in Liquid Biopsy Technologies for Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)-Positive Cancer.
Villa M, et al.（通讯作者：Mologni L）
Cancers
IF = 6.162
肿瘤具有高度的遗传不稳定性，致使在治疗过程中易出现耐药或复发，明确肿瘤复发的基因改变对后线治疗策略的制定有一定指导价值。当下组织活检仍是肿瘤诊断的金标准，但对于部分治疗进展后的需再次活检以及某些特殊肿瘤患者来说，取到比较理想的组织标本存在一定困难，而液态活检作为无法获得肿瘤组织样本患者的有效替代方案，可提供精准、微侵入性、便捷且快速的检测选择，从患者的血液、尿液、组织液或血小板中可获得肿瘤DNA和RNA进行液态活检，循环肿瘤细胞（CTCs）也可用于检测分析，其中循环肿瘤DNA（ctDNA）的检测技术相对较为成熟。CTCs提供单细胞组学信息，可了解到肿瘤细胞的异质性和治疗耐药的亚克隆改变情况，有利于动态监测疾病进展，是肿瘤全病程管理的有效助力工具。其局限性在于目前全球范围内尚缺乏一致性较高的应用共识，液态活检的诊断敏感性也有待提高。本篇综述系统回顾了近期在间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性肿瘤中液体活检技术的应用，包括ctNDA、CTCs、外泌体和血浆样本中可检测的标志物等。
ALK是多种肿瘤包括间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）、非小细胞肺癌（NSCLC）和其他肿瘤的主要驱动致癌基因之一，ALK-TKI治疗给ALK阳性肿瘤患者带来了非常显著的生存获益对ALK重排基因也有相对较高的检测关注度。在ALCL患者中可用微小残留病灶（MRD）的检测作为判断预后的标志物，而有更大患者群体的ALK阳性NSCLC中，液态活检除用于疾病诊断之外，也用于靶向治疗耐药机制的探索，不过目前基于ctDNA检测ALK重排的敏感性还有待提升，导致敏感性不高的原因在于患者相对较低的肿瘤负荷或血液中游离肿瘤细胞的DNA含量较低等，近期Guardant360® CDx已获FDA批准，用于包括ALK在内的73基因突变/融合及拷贝数改变等指南推荐的检测。总之，ALK阳性肿瘤液态活检可有助于临床医生在分子层面尽早的了解到疾病复发的情况，同时也有助于明确ALK-TKI耐药突变（或off-target突变），便于及时调整治疗方案，给患者带来最佳的治疗获益。PMID：34680298
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