关键词：BRAF V600E，达拉非尼，曲美替尼，5年生存率，真实世界疗效
1、达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌患者的Ⅱ期研究：更新的5年生存率和基因组分析。[1]
Phase 2 study of dabrafenib plus trametinib in patients with BRAF V600E-mutant metastatic non-small cell lung cancer: Updated 5-year survival rates and genomic analysis
David Planchard，et al.（通讯作者：Johnson BE）
Journal of thoracic oncology
IF=12.46
背景：达拉非尼联合曲美替尼在BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）患者中表现出强大的抗肿瘤活性。我们报告了一项至少随访5年的Ⅱ期研究（NCT01336634）中更新的生存分析和更新的基因组数据。
方法：BRAF V600E突变的mNSCLC经治（队列B）和初治（队列C）患者接受达拉非尼150 mg每日两次和曲美替尼2 mg每日一次治疗。主要终点是研究者根据实体瘤疗效评价标准第1.1版评估的总缓解率（ORR）。次要终点是缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。
结果：数据截止时，队列B（57例患者）和队列C（36例患者）的中位随访时间分别为16.6（范围，0.5-78.5）和16.3（范围，0.4-80）个月，ORR分别为68.4%（95%CI，54.8-80.1）和63.9%（95%CI，46.2-79.2），分别有5%和6%的患者评估为CR，中位PFS分别为10.2（95%CI，6.9-16.7）和10.8（95%CI，7.0-14.5）个月，中位OS分别为18.2（95%CI，14.3-28.6）和17.3（95%CI，12.3-40.2）个月。经治患者4年和5年生存率分别为26%和19%，初治患者分别为34%和22%。最常见的不良事件为发热（56%）。探索性基因组分析表明，如果共存基因组发生改变，可能影响这些患者的临床结局；然而，需要进一步研究这些结果。
结论：在BRAF V600E突变的mNSCLC患者中，无论既往是否接受治疗，达拉非尼联合曲美替尼治疗均表现出显著和持久的临床获益，且安全性可管理。PMID：34455067
点评专家
华中科技大学同济医学院附属同济医院胸部肿瘤科副主任
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会委员
中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会常委
中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会副秘书长
湖北省临床肿瘤学会青年专家委员会主任委员
湖北省临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会候任主委
湖北省免疫学会肿瘤精准治疗专业委员会候任主委
达拉非尼联合曲美替尼一线治疗晚期BRAF突变NSCLC，能够带来显著长期生存获益：
非小细胞肺癌是肺癌中的一大类，其中1~5%的晚期非小细胞肺癌患者携带BRAF突变，这一突变中，50%的患者为BRAFV600E突变，携带该突变的患者可通过MAPK通路促进肿瘤细胞生长和增殖[1-4]。含铂双药化疗的效果较差，先前的研究报道了达拉非尼单药或联合曲美替尼可改善这部分患者的PFS及OS。对于接受达拉非尼单药治疗的患者，ORR为33%，中位PFS为5.5个月，中位响应持续时间为9.6个月，中位OS为12.7个月，疗效仍难以满足临床和患者需求。既往报道的数据，达拉非尼单药或联合曲美替尼初治（Cohort C）ORR 64%，研究者和IRC评估的mPFS分别达10.9月和14.6月；达拉非尼单药或联合曲美替尼经治（Cohort B）研究者和IRC评估ORR为66.7%和63.2%，研究者和IRC评估的mPFS分别为10.2个月和8.6个月 [5,6]。首次报道时，中位OS尚不成熟，近期，JTO杂志报道了该研究经过至少5年随访后的疗效数据。
该研究证实，达拉非尼联合曲美替尼对于BRAF V600突变的NSCLC显示出了持久的生存获益，初治患者的中位OS为17.3个月，4年OS率达34%，5年OS率达22%；对于经治患者，其4年OS率为26%，5年OS率为19%。同时，今年ESMO也报道了达拉非尼+曲美替尼在真实世界中的长生存数据，真实世界研究（数据来源：Flatiron EDM数据库，从2011年1月到2020年6月，共计入组分析了63051例患者）中针对NSCLC BRAF V600E双靶治疗，OS高达29.3个月[8]，再次验证DT一线能够带来长生存获益。
这项研究中[7]，达拉非尼联合曲美替尼的安全性与既往报道研究一致。据报道，在黑色素瘤中，最常见的AE是发热（56%），有11例患者（12%）减少剂量，2例患者（2%）停药。在退烧药无法退烧的情况下推荐口服皮质类固醇。最新2021年ASCO更新了达拉非尼+曲美替尼最新的发热管理流程，出现发热应酌情立即停止使用达拉非尼和曲美替尼，酌情给予非甾体抗炎药（NSAID）和/或扑热息痛和/或安乃近，酌情建议口服糖皮质激素（泼尼松10mg/天）至少5天或按照临床指示，直至症状缓解≥24小时后再次恢复使用达拉非尼和曲美替尼至原来的剂量[9,10]。
在基因组分析中[7]，93例患者中获得86份组织样本（B组57份，C组29份）可供基因检测，其中50份（B组26份，C组24份）结果可靠。在22%的患者中，除了BRAF V600E突变外，还存在其他基因的共同突变。
目前，达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600突变NSCLC已经获得NCCN等指南一线优先推荐[11]。在中国，达拉非尼联合曲美替尼已获批BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤和辅助治疗的适应症，非小细胞肺癌适应症也已获NMPA加速审评，有望在明年获批上市。期待达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗为更多BRAF突变患者带来生存获益！
2、真实世界背景下达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变型NSCLC患者的有效性。[12]
Efficacy of Dabrafenib Plus Trametinib Combination in Patients with BRAF V600E-Mutant NSCLC in Real-World Setting: GFPC 01-2019.
Joëlle Hobeika, et al.（通讯作者：Jean-Bernard Auliac）
Cancers (Basel)
IF=6.126
背景：欧洲药品食品管理局和美国药物管理局批准达拉非尼和曲美替尼联合应用于Ⅳ期患者BRAF V600（E）突变的NSCLC。关于达拉非尼联合曲美替尼应用的安全性和有效性，目前发表的数据很少。这一项回顾性多中心观察研究的目的是观察在真实世界在中BRAF患者的特征和结局。
方法：2015年10月至2019年3月，收集到14个中心共40例患者接受了达拉非尼联合曲美替尼的治疗。患者的平均年龄为70.1岁（从49岁到94岁），55%患者为女性。所有患者均为BRAF V600E突变，无其他共突变，主要是Ⅳ期（75%）腺癌(95%) ，67.5%患者有吸烟史。87%的患者诊断时ECOG表现为0-1，76%患者存在体重下降(>5%)。
结果：整个队列的中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为17.5（95%CI，7.1 - 23.0）个月和25.5（95%CI，16.6 - 未达到）个月。9例一线治疗患者的中位PFS为16.8（95%CI，6.1 - 23.2）个月，中位OS为21.8（95%CI，1.0 - 未达到）个月；31例二线及以上治疗患者的中位PFS和OS分别为16.8（95%CI，6.1 - 23.2）个月和25.5（95%CI，16.6 - 未达到）个月。7例（18%）患者由于不良事件永久停药，8例（20%）患者中断治疗，12例（30%）患者降低剂量。
结论：这些结果表明，达拉非尼联合曲美替尼用于既往未经治疗或是接受过治疗的BRAF V600E转移性NSCLC患者，无论是在真实世界中还是在临床试验中，有效性和安全性相当。PMID：33276639
图2. Tivantinib和（或）PD1单抗不同治疗方案后MET过表达C57/BL6小鼠肿瘤生长曲线（n=5/组）(双侧检验；*p<0.05；**p<0.010）
点评专家
中山大学肿瘤防治中心 肿瘤内科
广东省胸部肿瘤防治研究会脑转移专业委员会主任委员
中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会脑转移瘤学组副组长
中国医药教育协会肿瘤转移专委会副主任委员
广东省医师协会肿瘤内科医师分会副主任委员
广东省女子医师协会肺癌专业委员会副主任委员
广东省抗癌协会靶向治疗专业委员会常委
CSWOG肺癌专业委员会常委
广东省临床医学学会精准医疗专业委员会常委
广东省转化医学学会肿瘤学分会常委
中国抗癌协会抗癌药物专业委员会委员
广东省健康管理学会肿瘤学专业委员会委员
广东省医学会肿瘤学专业委员会委员
荣获2008赛克勒中国医师年度奖及2019广州实力中青年医生
D+T在真实世界BRAF阳性NSCLC患者中有效性和安全性与临床研究中相当
BRAF V600E突变是非小细胞肺癌的驱动基因突变之一，通过持续激活MAPK信号通路来驱动细胞生长和增殖，往往与不良预后有关。这类肺癌对含铂化疗反应率低[13-16]，而靶向治疗方案——达拉非尼（Dabrafenib，一种BRAF抑制剂），与同样针对MAPK通路的MEK抑制剂曲美替尼（Trametinib）联合使用，已在国外被批准，成为BRAFV600突变的晚期肺癌的一线治疗选择[11]。临床研究中对于初治和经治的患者，接受达拉非替尼联合曲美替尼治疗后，ORR分别为64%和63.2%，中位PFS分别为14.6个月和9.7个月[17,18]。本研究补充了达拉非尼联合曲美替尼在真实世界中疗效和安全性数据。
该研究证实，无论患者是初治或经治，达拉非尼联合曲美替尼均显示了持久的生存获益，整体人群PFS长达16.8个月，初治患者的中位OS为21.8个月。
这项研究中[20]，安全性可控，7例（18%）患者永久停药，8例（20%）患者治疗中断，剂量减少12（30%）。这些结果可与Ⅱ期研究的数据相比较。Planchard等[3,4]的研究发现，不良事件分别导致12%、61%和35%的既往治疗患者和22%、75%和39%的未治疗患者永久停药、治疗中断和剂量减少。
目前，达拉非尼联合曲美替尼已经获得NCCN等指南一线优先推荐[5]，在中国，达拉非尼联合曲美替尼已获批BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤和辅助治疗的适应症，非小细胞肺癌适应症也已获NMPA加速审评，有望在明年获批上市。期待D+T双靶治疗为更多BRAF突变患者带来生存获益！
3、曲妥珠单抗 Deruxtecan治疗HER2突变非小细胞肺癌。[19]
Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer.
Li BT, et al.（通讯作者：Jänne PA）
The New England journal of medicine
IF=70.67
背景：人表皮生长因子受体2（HER2）靶向治疗尚未获批用于非小细胞肺癌（NSCLC）患者。目前针对HER2抗体偶联药物trastuzumab deruxtecan（原名DS-8201）在HER2突变NSCLC患者中的疗效和安全性尚未被广泛研究。
方法：我们开展了一项多中心、国际、Ⅱ期研究，在标准治疗无效的转移性HER2突变NSCLC患者中给予trastuzumab deruxtecan（6.4 mg/kg体重）。主要结局是由独立中心审查评估的客观缓解。次要结局包括缓解持续时间、无进展生存期、总生存期和安全性。评估HER2改变的生物标志物。
结果：共入选91例患者。中位随访时间为13.1个月（0.7 - 29.1）。55%的患者达到经中心确认的客观缓解（95%CI]，44 - 65）。中位缓解持续时间为9.3个月（95%CI，5.7 - 14.7）。中位无进展生存期为8.2个月（95%CI，6.0 - 11.9），中位总生存期为17.8个月（95%CI，13.8 - 22.1）。安全性特征与既往研究基本一致；46%的患者发生3级或以上药物相关不良事件，最常见的事件是中性粒细胞减少症（19%）。26%的患者发生被判定为与药物相关的间质性肺疾病，2例患者死亡。在不同HER2突变亚型以及未检测到HER2表达或HER2扩增的患者中均观察到缓解。
结论：曲妥珠单抗 deruxtecan在既往接受过治疗的HER2突变NSCLC患者中表现出持久的抗癌活性。安全性特征包括2例致死性间质性肺疾病。观察到的毒性作用与先前报告的研究基本一致。（由Daiichi Sankyo和AstraZeneca资助；DESTINY-Lung01 ClinicalTrials.gov编号，NCT03505710）。PMID：34534430
4、深度RNA测序显示融合连接异质性可能预测克唑替尼治疗ALK重排非小细胞肺癌的疗效。[20]
Deep RNA sequencing revealed fusion junctional heterogeneity may predict crizotinib treatment efficacy in ALK-rearranged non-small cell lung cancer.
Song Z, et al.（通讯作者：Zheng Z）
Journal of thoracic oncology
IF=12.46
引言：ALK重排非小细胞肺癌（NSCLC）的基因融合变异具有预测患者预后的可能，但既往研究的结果对此尚无定论。同一肿瘤中共存的融合亚型可能影响靶向治疗疗效，但尚未进行研究。方法：招募接受克唑替尼治疗的ALK重排NSCLC患者。通过定位多重PCR分析克唑替尼给药前肿瘤组织，进行靶向RNA测序。采用Kaplan-Meier和Cox回归比较总生存期和无进展生存期。结果：51例研究对象中，分别在23例（45.1%）、5例（9.8%）、19例（37.3%）和4例（7.8%）患者中检出EML4-ALK变异v1、v2、v3型及其他类型。在24例（47.1%）肿瘤中检测到多种EML4-ALK RNA亚型，在27例（52.9%）肿瘤中检测到单一亚型。大多数（16/19）v3肿瘤同时携带v3a和v3b RNA亚型。在8例非v3肿瘤中也检测到多种亚型（所有24种多亚型中的33.3%；5种v1、2种v5’和1种v2）。
与单亚型相比，在校正包括变异类型在内的潜在混杂因素后，多亚型患者无进展生存期【风险比 （HR）和95%置信区间（CI）：2.45 （1.06 - 5.69）】和总生存期【HR（95%CI）：3.74 （1.26 - 11.13）】更差。使用已知表达v3a和v3b的患者来源的H2228细胞，我们的单细胞PCR在大多数单细胞中检测到v3a或v3b。三种ALK抑制剂处理H2228细胞显示v3a与v3b表达比值随时间增加。结论：瘤内EML4-ALK亚型可能预测ALK重排NSCLC靶向治疗的疗效。肿瘤内融合亚型的时间变化可能是由于药物可能对一种亚型而不是另一种亚型产生的不同选择压力所致。有必要使用RNA测序对融合异质性进行更大规模的研究。PMID：34626839
5、警惕METex14跳跃突变商业化检测可能出现假阳性的结果[21]
An alert to possible false positives with a commercial assay for METex14 skipping
Teishikata T, et al.（通讯作者：Yatabe Y）
Journal of thoracic oncology
IF= 12.46
简介: 自从针对METex14跳变的分子靶向药物被批准以来，该基因突变的分子检测已添加到临床指南中。有几个这样的分析方法，之前已被报道过。
方法:在一个相对较小诊断为晚期非小细胞肺癌的队列(n=50)标本研究中，比较三种检测METex14跳变(Oncomine DxTT、ArcherMET和LDT RT-PCR)基因检测结果。
结果:50份样品的ArcherMET和LDT RT-PCR结果一致，但有8份样品的DxTT与其他两种检测方法结果不一致。8个样本均显示Oncomine DxTT的METex14跳跃性和ArcherMET和LDT RT-PCR的野生型信号。不一致可能是由于剪接供体位点与Oncomine DxTT均聚错误造成的，计数相对较低可区分假阳性。
结论: 虽然以往文献中METex14跳突检测的问题集中在假阴性上，但在本研究中，假阳性首先被注意到的频率相对较高(8/26，30.8%)。根据以往使用其他酪氨酸激酶抑制剂的临床试验的结果，可以推测MET抑制剂治疗对于没有METex14跳跳的患者是有害的。临床医生需要警惕可能导致有害治疗的假阳性。PMID: 34419686
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[21]Teishikata T, Shiraishi K, et al. An Alert to Possible False Positives With a Commercial Assay for MET Exon 14 Skipping. J Thorac Oncol. 2021 Aug 19:S1556-0864(21)02375-3
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