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EGFR L858R突变非小细胞肺癌中突变蛋白表达对临床结局的影响

11月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

引言：奥希替尼单药是EGFR突变NSCLC患者的标准治疗方案，但L858R突变亚型患者的治疗反应存在异质性，部分患者疗效不佳。EGFR L858R突变蛋白表达水平对奥希替尼治疗效果及临床结局的影响尚不明确，本文通过对23例术后复发的EGFR L858R突变NSCLC患者的手术标本进行免疫组化染色分析，探索突变蛋白表达水平与治疗疗效、生存结局的关联，为该亚型患者的精准治疗提供参考。

背景

肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因，EGFR突变是NSCLC的主要驱动基因突变。EGFR-TKI可改善晚期EGFR突变NSCLC患者的预后，其中三代EGFR-TKI单药治疗的总缓解率（ORR）较高；奥希替尼相较于一代EGFR-TKI能显著延长患者总生存期（OS），已成为晚期EGFR突变NSCLC患者的优选治疗方案。然而，亚组分析显示，与19外显子缺失患者相比，21外显子L858R点突变患者接受奥希替尼单药治疗的疗效可能更差，因此需要寻找可预测L858R点突变患者奥希替尼疗效的指标，以优化该人群的治疗策略。

在接受一、二代EGFR-TKI治疗的患者中，免疫组化（IHC）检测显示的突变EGFR蛋白表达水平已被证实可预测EGFR-TKI的治疗疗效，高表达突变EGFR蛋白的患者接受一、二代EGFR-TKI治疗的无进展生存期（PFS）长于低表达患者。但突变EGFR蛋白表达水平与奥希替尼疗效的关联尚未被研究，本回顾性研究旨在通过IHC染色评估EGFR L858R突变蛋白（EGFR⁸⁵⁸ᴿ）的表达水平，明确其是否可预测术后复发的EGFR L858R突变NSCLC患者接受奥希替尼单药治疗的疗效和临床结局，并探讨其作为预测性生物标志物的潜在价值。

研究方法

本研究回顾性纳入2018年9月至2022年2月期间在日本5家医院（接受奥希替尼单药作为一线EGFR-TKI治疗的术后复发EGFR L858R突变NSCLC患者，共23例。主要终点为评估EGFR L858R表达水平与奥希替尼单药疗效的相关性，次要终点为评估EGFR L858R表达水平与术后预后的相关性。

将手术时的剩余标本制成的福尔马林固定石蜡包埋组织块切成4-5μm厚的连续切片，脱蜡后进行免疫组化染色，使用的抗体包括抗EGFR（L858R突变特异性）兔单克隆一抗和抗Ki-67小鼠单克隆一抗。EGFR⁸⁵⁸ᴿ表达评估参考既往报道，阳性细胞百分比分为5个等级（0：无；1：1-10%；2：11-30%；3：31-50%；4：51-70%；5：71-100%），染色强度分为4个等级（0：无；1：弱；2：中；3：强），两者相加得到总评分（范围0-8），以中位数4.5为界，将总评分0-3分为低EGFR⁸⁵⁸ᴿ表达组，4-8分为高EGFR⁸⁵⁸ᴿ表达组。

研究结果

患者特征与EGFR⁸⁵⁸ᴿ表达评估

23例患者中位年龄72岁（范围63-84岁），男性占43.5%（10例）；43.5%（10例）有吸烟史，34.8%（8例）为病理III期；所有患者均为腺癌。EGFR⁸⁵⁸ᴿ表达评分0-3分的患者归入低表达组（43.5%，10例），4-8分的患者归入高表达组（56.5%，13例）。两组患者的基线特征无显著差异。

表1 对比EGFR⁸⁵⁸ᴿ高表达与低表达患者基线特征

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奥希替尼疗效与EGFR⁸⁵⁸ᴿ表达的关联

奥希替尼单药治疗的ORR为65.2%，中位PFS为17.1个月（95%CI：14.1-45.9个月），中位OS未达到（95%CI：20.7个月-未达到）。EGFR⁸⁵⁸ᴿ低表达组与高表达组的ORR（70.0% vs 61.5%）、中位PFS（25.5个月 vs 16.9个月，log-rank检验P=0.69）和中位OS（未达到 vs 未达到，log-rank检验P=0.83）均无显著差异（图1）。

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图1 根据EGFR L858R表达情况，对比奥希替尼治疗EGFR L858R突变患者的疗效。所有患者（n=23）接受奥希替尼单药治疗的无进展生存期（A）和总生存期（B）。根据EGFR L858R表达情况，接受奥希替尼单药治疗的无进展生存期（C）和总生存期（D）。

EGFR⁸⁵⁸ᴿ表达对术后DFS和OS的影响

全队列中位DFS为17.9个月（95%CI：12.1-26.4个月），中位OS为78.4个月（95%CI：48.6个月-未达到）。EGFR⁸⁵⁸ᴿ高表达组的中位DFS显著短于低表达组（13.8个月 vs 32.0个月，log-rank检验P=0.008；HR：3.62，95%CI：1.32-9.94，P=0.01），但两组的术后中位OS无显著差异（低表达组未达到 vs 高表达组68.1个月，log-rank检验P=0.31）（图2）。EGFR⁸⁵⁸ᴿ表达水平与DFS呈中等程度相关（R²=0.26，P=0.01）。

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图2 EGFR L858R表达对术后无病生存期（DFS）和总生存期（OS）的影响。所有患者（n=23）术后的DFS（A）和OS（B）。根据EGFR L858R表达情况，对比术后的DFS（C）和OS（D）。

结论

本观察性研究表明，通过免疫组化染色评估的EGFR L858R突变蛋白表达水平可预测EGFR突变NSCLC患者的术后复发时间，但对奥希替尼治疗疗效及其他生存结局无显著影响。然而，本研究存在一定局限性，仅纳入术后复发患者，无法明确EGFR⁸⁵⁸ᴿ表达是否为所有接受手术的EGFR突变NSCLC患者术后复发的危险因素；样本量较小，无法进行多变量分析，不能排除混杂因素对结果的影响。鉴于EGFR突变NSCLC患者需尽早启用奥希替尼治疗，未来需要开展前瞻性大队列研究进一步验证这些发现。

参考文献

Nakamura R, Yamada T, Morimoto K, et al. Impact of mutant protein expression on clinical outcomes in patients with EGFR L858R-mutated non-small cell lung cancer. Transl Lung Cancer Res. 2025;14(6):2001-2010. doi:10.21037/tlcr-2025-126。

审批编号：CN-171954

过期日期：2026-05-16

声明：本材料由阿斯利康提供支持，仅供医疗卫生专业人士参考

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Sally

11月21日

阚随随

安阳市肿瘤医院 | 肿瘤内科

BTC的病理组织学类型以腺癌为主，起病隐匿，早期症状多不明显，确诊时多为晚期，手术切除率仅20%~30%，患者预后极差