HER2阳性乳腺癌侵袭性强、复发率高、预后不良。曲妥珠单抗的问世极大的改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后和生存。汉曲优®作为国内首个上市的曲妥珠单抗生物类似药，疗效等同于原研曲妥珠单抗。本文通过一例复发转移的HER2阳性乳腺癌使用汉曲优®联合化疗药物进行治疗的病例，验证了汉曲优®的疗效，且本病例中患者初始诊断为TNBC，发生复发转移后，转移灶病理提示为HER2阳性，并伴有脑转移，进一步探讨了难治性的HER2阳性脑转移乳腺癌患者的治疗选择。
注：本文中汉曲优®为复宏汉霖研发生产的曲妥珠单抗
病例分享：
复旦大学附属肿瘤医院闵行分院 肿瘤内科副主任，乳腺专业组主诊医师
上海市闵行区医学会肿瘤专科分会副主任委员
上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会常务委员
上海市抗癌协会乳腺专业委员会委员
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
上海市抗癌协会脑转移专业委员会委员
上海市中西医结合乳腺癌专业委员会委员
上海市医学会疼痛学专科分会委员会委员
中国光华科技基金会长江学术带乳腺联盟委员
中国研究型医院学会乳腺癌专业委员会委员
中国医师协会中西医结合分会肿瘤专业委员会委员
病例简介
患者：女，60岁
婚育史：未婚未育
既往史：2型糖尿病病史，精神分裂症病史
诊疗经过：
2010年发现左乳外上肿块约1.5cm；
2011年5月左乳肿块5*8cm，穿刺病理诊断为浸润性乳腺癌（未作免疫组化）；2011年5月25日行TEC*6个疗程新辅助化疗，左乳病灶有缩小；
2011年12月15日行左乳腺癌改良根治术+带蒂皮瓣转移移植术；病理报告缺，免疫组化结果，ER-，PR-，C-erbB-2(1+)，Ki-67 15%。术后未行治疗。
2017年5月发现右腋下肿块1cm；
2017年12月1日行右乳段叶切除术+右腋下区域淋巴结清扫术；病理结果显示：（右乳）IDC，II-III，T 3.5*3*2cm，神经脉管-，ALN0/7；IHC：ER-，PR-，HER2 弱+，Ki-67 50%。术后未行治疗。
2019年11月26日发现右乳肿块伴腋窝淋巴结增多肿大，43*48*43mm；
2019年12月11日行右乳单纯切除术，病理诊断为复发性浸润性乳腺癌III级，非特殊类型，伴大片坏死，Nottingham评分9分（腺管形成3分，细胞核异型3分，核分裂像3分），肿瘤侵犯至真皮层，表皮未累及，脉管内见癌栓，含5%的中级别导管原位癌成分，乳头及基底切缘、上、下、内、外切缘未见癌累及，右腋下淋巴结见癌转移（6/16）。ER-，PR-，C-erB-2(2+)，Ki67 60%。2021年6月复查2019年的手术标本，FISH报告显示HER2无扩增，2019年术后未行治疗。
2021年1月2日前胸壁手术瘢痕处见多发肿块，部分肿块破溃伴渗出，呈浆液淡血性(图1)；2021年2月4日行前胸壁皮肤肿瘤活检术，病理诊断为乳腺浸润性癌，IHC：ER-，PR-，C-erbB-2(3+)，Ki-67 60%，FISH+ (图2)。
图1. 前胸壁手术瘢痕处多发肿块
图2. 2021.02.04 前胸壁皮肤肿瘤活检标本HE染色
2021年2月7日骨扫描显示全身多发骨转移：新见颅骨、右肱骨中段、双侧锁骨、胸骨、双侧肋骨、脊柱、骨盆、双侧股骨、右胫骨中段多发不规则放射性异常浓聚；
2021年2月2日胸部CT显示：前胸壁皮下多发结节状软组织影，右乳结节，右腋下淋巴结20mm，右肺上叶结节4mm；
2021年2月24日头颅增强CT显示：右侧小脑半球，双侧额叶多发脑转移，颅骨密度略增高；
2021年3月4日盆腔增强CT显示：两侧附件区囊性占位，子宫增大，内膜增厚伴结节灶，恶性病变不能除外；两侧髂血管旁及腹股沟小淋巴结。
诊断结果：双侧乳腺癌术后；肝转移；肺转移；全身多发骨转移；脑转移；盆腔淋巴结转移；胸壁复发。
治疗方案及疗效评估
治疗过程：
2021年2月23日开始开始接受曲妥珠单抗+卡培他滨联合治疗方案（曲妥珠单抗为汉曲优®，负荷剂量为496mg，后续维持剂量为450mg, q26d；卡培他滨2.0/1.5 bid, d1-14, q3w；）
（选择XH方案原因：患者有精神分裂症，无经济收入来源及生活自理能力，HP双靶和吡咯替尼无法承担费用，静脉用紫杉类药物需行静脉置管且每周维护，口服卡培他滨相对方便。）
治疗4个周期后，患者胸壁破溃明显缓解，胸壁病灶、肺转移、肝转移、脑转移病灶明显缩小，临床评估为胸壁PR、脑转移病灶PR。
影像资料：
胸壁病灶
腋下淋巴结病灶
肝转移病灶
脑转移病灶
盆腔转移病灶
后续治疗：曲妥珠单抗联合卡培他滨继续治疗
病例小结
1、该患者既往诊断为双侧乳腺癌TNBC，2011年行左乳改良根治术，T3NxM0，ER-, PR-, C-erbB-2+, Ki67(15%)；新辅助TEC；2017年行右乳段叶切除术，T2N0M0，ER-, PR-, HER2 弱+，Ki-67(50%)，2019年右侧复发行右乳单纯切除术，ER-, PR-, C-erB-2(2+), Ki-67(60%), FISH(-)。2021年胸壁肝肺骨脑转移，胸壁肿瘤病理提示：ER-, PR-, C-erbB-2(3+), ki-67(60%), FISH(-)，分子分型转变为HER2阳性型。2021年CSCO-BC指南指出对于HER2阳性转移性乳腺癌患者，及时接受HER2靶向治疗是有必要的，治疗应首选曲妥珠单抗为基础的治疗，再根据患者激素受体情况、既往（新）辅助治疗用药情况，选择合理的联合治疗方案。该患者诊断为HER2+ MBC予以制定曲妥珠单抗联合卡培他滨治疗方案，经过4个周期的治疗，患者胸壁破溃明显缓解，肺病灶、肝脏病灶、脑病灶退缩。
2、30%~55%的HER2 阳性乳腺癌会发生脑转移[1]，脑转移较其他部位转移生存期更差，并且严重影响患者的生活质量。既往多个研究提示曲妥珠单抗可显著延长HER2 阳性乳腺癌患者的生存期，延缓疾病复发。对于乳腺癌脑转移患者，由于曲妥珠单抗是一个大分子单克隆抗体，其通过血脑屏障的能力有限[2]。但有研究提示曲妥珠单抗能将HER2 阳性乳腺癌脑转移患者的总生存从12 个月延长至24.9个月[3]，这种生存优势考虑由于曲妥珠单抗使颅外病变控制良好所致[4]。Yap 等[5]回顾了大量乳腺癌患者的治疗，结果表明抗HER2 治疗能延长脑转移发生的时间。这些研究均提示持续抗HER2 治疗在HER2 阳性脑转移乳腺癌患者的预防及治疗中有很大的作用。
专家点评
复旦大学附属肿瘤医院 主任医师，硕士生导师
中国临床肿瘤学会CSCO青委会 候任主任委员
中国临床肿瘤学会CSCO乳腺癌专家委员会 委员
中国临床肿瘤学会CSCO患教专家委员会 常务委员
中国女医师协会临床肿瘤专业委员会 常务委员
上海抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会CRPC
副主任委员兼秘书长，候任主委，青委主任委员
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会 常务委员
上海市抗癌协会青年理事会 常务理事
1、结合乳腺癌分子分型及既往治疗确定方案
曲妥珠单抗的问世极大的改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后和生存，同时也拉开抗HER2治疗的靶向时代。对于HER2阳性乳腺癌，全程抗HER2治疗始终需放在首位，这一点已是国内外学术界共识。换言之，即使发生疾病进展，持续的抗HER2治疗也仍是必要的。抗HER2治疗前的HER2检测重要性不言而喻，HER2表达水平不同，其表现出来的肿瘤异质性，使肿瘤生长速度、侵袭能力、对药物的敏感性及预后等各方面都会有差异。此外，非常重要的一点是，初次的检测结果并不足以指导患者全程的抗HER2治疗。而在治疗过程中，患者HER2状态可能发生改变，可能从阳转阴，也可能从阴转阳。该患者在初始治疗诊断为TNBC，发生复发转移后，胸壁肿瘤HER2状态变为3+，可能考虑为HER2转阳或者是第二原发HER2阳性肿瘤。对于HER2阳性乳腺癌，及时接受抗HER2治疗是有必要的，该患者患有精神分裂症，既往使用过TEC方案，考虑到患者经济条件和自理能力限制，静脉用紫杉类药物需行静脉置管且每周维护，口服卡培他滨相对方便，故选择曲妥珠单抗联合卡培他滨是合适的。患者在经过4周期汉曲优®联合卡培他滨治疗后，胸壁破溃明显缓解，多发病灶退缩，胸壁、脑转移病灶PR，表明该方案是有效的。
2、脑转移是乳腺癌患者治疗的巨大障碍
2021 CSCO-BC指南中，对于脑转移灶数量有限且无症状的HER2阳性患者，可先予以全身治疗。总体来讲，乳腺癌脑转移药物治疗效果并不理想。有研究显示，化疗药物包括卡培他滨、拓扑替康、替莫唑胺等对脑转移有一定疗效。尽管曲妥珠单抗是大分子单克隆抗体，其通过血脑屏障的能力有限，但研究提示持续抗HER2 治疗在HER2 阳性脑转移乳腺癌患者的预防及治疗中有积极的作用[3,5]。因此，对于HER2 阳性乳腺癌脑转移患者，可以考虑含曲妥珠单抗的抗HER2 治疗方案。
3、生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品[6]。
根据《CSCO中国生物类似药专家共识》:生物类似药与参照药疗效等同、安全性相似，临床上可以替代使用。汉曲优®作为国内首个中欧同步上市的曲妥珠单抗生物类似药，与原研曲妥珠单抗进行了全面完整的药学、非临床和临床相似性评价，研究结果显示，汉曲优®与原研曲妥珠单抗疗效等效，安全性、免疫原性相似。本病例为一例转移性HER2阳性乳腺癌患者，在4个周期汉曲优®联合卡培他滨治疗后病情明显缓解，转移灶明显缩小，验证了汉曲优®对HER2阳性患者同样有显著的疗效。
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[6] NMPA,《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》, 2015.
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