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解析ADC耐药机制，为癌症精准治疗及耐药突破提供新方向

04月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，癌症治疗领域取得了显著进展，分子靶向药物、单克隆抗体、免疫检查点抑制剂等多种治疗方式相继涌现。抗体偶联药物（ADC）作为重要突破，已被批准用于多种癌症治疗，但几乎所有患者都会通过多种机制产生耐药性，限制了其临床疗效。日本金泽大学研究团队系统探讨了ADC的主要耐药机制，将其分为五大类，并针对性提出了克服耐药的策略，为优化ADC治疗效果、改善癌症患者预后提供了重要参考。

ADC的临床应用与耐药现状

ADC由靶向癌细胞特异性抗原的单克隆抗体（mAbs）和细胞毒性抗癌药物（载荷）通过连接子结合而成，其设计理念源于20世纪初保罗·埃尔利希提出的「魔法子弹」概念，可特异性攻击癌细胞并保护正常细胞，在提升治疗效果的同时降低不良反应。

目前，已有多种ADC获批用于临床治疗。尽管ADC展现出良好的治疗效果，但几乎所有患者都会通过多种机制产生耐药性，这一问题严重限制了其临床应用价值，因此解析ADC耐药机制并探索克服策略至关重要。

ADC的主要耐药机制

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ADC耐药的主要机制可归类为以下几类：1.靶抗原 2.内吞减少 3.溶酶体功能障碍 4.载药敏感性 5.其他

与靶抗原相关的耐药机制

治疗过程中靶抗原表达降低是ADC耐药的可能机制之一。在T-DM1治疗HER2阳性乳腺癌的临床试验中，HER2高表达且表达均一的肿瘤更易产生治疗应答，而肿瘤内HER2表达异质性及治疗后HER2表达降低，均与更高的复发率和更低的生存率相关。

临床前研究也证实，肿瘤细胞中HER2表达降低会导致T-DM1耐药，而恢复HER2表达可重新获得对T-DM1的敏感性；尿路上皮癌模型中，对nectin4靶向ADC（enfortumab vedotin）耐药的肿瘤，其nectin 4表达降低；血液系统恶性肿瘤中，CD30表达降低会诱导霍奇金淋巴瘤对维布妥昔单抗耐药，CD33表达降低则与吉妥珠单抗奥唑米星治疗急性髓系白血病的不良结局相关。

此外，缺乏曲妥珠单抗结合位点的HER2受体p95HER2、黏蛋白4（MUC4）也参与ADC耐药。MUC4可通过掩盖曲妥珠单抗的表位，抑制T-DM1与HER2抗原结合，其表达升高与T-DM1治疗患者的无病生存期缩短相关。

细胞内化减少导致的耐药机制

ADC与靶抗原结合后，需内化进入细胞才能释放载荷发挥作用，内化受阻会导致耐药。内化涉及多种途径，其中小窝蛋白1（CAV1）过表达会减少T-DM1的摄取，糖胺聚糖（GAG）修饰会抑制ADC内化，而内吞蛋白A2（由SH3GL1编码）表达下调会减少T-DM1内化及抗肿瘤效果。

溶酶体功能障碍导致的耐药机制

ADC需通过溶酶体的化学或酶解切割释放载荷，溶酶体功能受损会抑制载荷释放，引发耐药。SLC46A3是T-DM1载荷从溶酶体释放到细胞质的转运体，其表达降低会导致美登素类降解产物在溶酶体蓄积；而溶酶体酸性环境的维持对溶酶体蛋白酶活性至关重要，质子泵V-ATP酶抑制会诱导T-DM1耐药。

与载荷敏感性相关的耐药机制

载荷耐药主要由耐药基因突变或药物外排泵过表达引起，其中ATP结合盒（ABC）转运体是重要因素。ABCB1、ABCC1、ABCC2过表达会导致T-DM1耐药，ABCG2过表达会诱导sacituzumab govitecan（SG）耐药，而联合使用ABC转运体抑制剂可恢复细胞对ADC的敏感性。此外，TOP1基因获得性突变（如D533G）会导致对TOP1抑制剂类载荷的耐药，进而影响相关ADC的疗效。

其他耐药机制

替代信号通路激活、细胞周期和凋亡调控异常均会导致ADC耐药。例如，PI3K/AKT/mTOR通路抑制因子PTEN缺失、HER3配体（如NRG-1β）激活下游PI3K信号通路，均会降低T-DM1疗效；T-DM1耐药细胞中cyclin B1不蓄积，其表达抑制会诱导HER2阳性乳腺癌细胞对T-DM1耐药；抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xL过表达会导致多种ADC耐药。

在非小细胞肺癌（NSCLC）中，ADC耐药机制具有特殊性，不同靶点（HER2、TROP2、HER3）的ADC存在特异性耐药机制，同时也存在内化受损、溶酶体功能障碍等共性机制。但具体作用机制及最优患者选择策略仍需进一步研究。

克服ADC耐药的策略

针对ADC多样的耐药机制，研究团队提出了多种克服策略。若明确耐药与靶抗原或载荷相关，可更换靶向不同抗原或携带不同载荷的ADC，目前双载荷ADC、双特异性抗体ADC等新型制剂已在研发中。

联合治疗是克服ADC耐药的重要方向：ADC与酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）联合可促进HER2受体内化及载荷摄取；与免疫检查点抑制剂（ICI）联合有望增强T细胞应答，但需注意监测不良反应；与PARP抑制剂、ATR抑制剂等DNA修复抑制剂联合，可增强含TOP1抑制剂载荷ADC的抗肿瘤效果。

结论

ADC在癌症治疗中具有重要临床价值，但耐药性问题严重限制其疗效。目前已明确ADC耐药主要涉及靶抗原、细胞内化、溶酶体功能、载荷敏感性及其他五大类机制，针对这些机制的新型ADC研发及联合治疗策略探索，有望进一步提升ADC的治疗效果，为癌症患者带来新的治疗希望。未来仍需更多研究，明确不同癌症类型中ADC耐药的特异性机制，优化治疗方案。

参考文献

Murase Y, Nanjo S, Ueda T, et al. Mechanisms of resistance to antibody–drug conjugates in cancers. Respiratory Investigation, 2025, 63: 693–698. https://doi.org/10.1016/j.resinv.2025.05.012

审批编号：CN-180244 有效期：2026-6-17

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责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Sally