非小细胞肺癌（NSCLC）中枢神经系统（CNS）转移发生率高，约30%-50%患者会发生脑转移（BM）。BM者通常具有神经功能障碍和认知功能损害，预后不良，中位生存仅3-6个月。JTO近期发表一篇综述总结了EGFR和ALK TKIs治疗脑转移NSCLC患者的数据，并讨论了包括联合放疗（RT）和新型药物治疗的新策略。
NSCLC CNS转移的标准治疗和靶向药物
血脑屏障（BBB）可阻止化疗药物进入脑实质，而且一些化疗药物是药物转运蛋白的底物，如P-gp在BBB上强烈表达，进一步降低细胞内药物水平，故手术和放疗依旧是最常用于治疗BM的手段。一项肺癌突变联盟分析表明和不具有驱动基因及具有驱动基因但未接受靶向药物治疗者相比，具有驱动基因并给予相应靶向药物治疗的患者生存改善，但这一获益可能被CNS转移而限制。TKIs通常具有较低的BBB通透性。一项药物动力研究使用[11C]-厄洛替尼发现具有多发BM的NSCLC患者中，厄洛替尼可在一些BM中累积，但一些药物转运蛋白如P-gp和乳腺癌耐药蛋白可能限制BBB通透性，降低其在脑部的效力。
EGFR抑制剂
EGFR TKI的RR70%-80%，中位PFS约12月，和化疗比显著改善PFS和QOL。虽然CNS是接受EGFR TKIs治疗患者的常见复发部位，一项回顾性研究表明和化疗相比，一线接受TKI治疗的EGFR阳性NSCLC患者具有较低的CNS进展率，12个月CNS进展风险是6%，而化疗者是19%。回顾性研究表明EGFR突变阳性NSCLC和BM患者比野生型患者具有较好预后。生存时间更长，可能由于对RT具有更好反应和TKIs在颅内具有活性。
TKIs对颅内病变有活性。在一项回顾性分析中，尽管突变组只有16%接受了全脑照射（WBRT），而对照组85%接受WBRT，厄洛替尼治疗后突变患者的颅内进展时间为11.7个月，而野生或未知型患者是5.8个月。同样，一项关于厄洛替尼二线治疗的前瞻性研究中，总人群颅内PFS是10.1月，总PFS是9.7月，而EGFR突变者总PFS是15.2个月，显著长于野生型的4.4个月（P=0.02）。
研究报道EGFR TKIs可达到脑脊液（CSF）的治疗浓度。厄洛替尼CSF通过率为2.8%-5.1%，虽然显著低于血浆浓度，但为足够的CSF浓度。一些研究观察到血浆和CSF药物浓度具有线性关系，故可通过增加药物剂量提高BM治疗效力。一项病例报道汇报使用高剂量吉非替尼可达到CSF治疗浓度，表明此方法可行。但另一项研究中10个患者接受脉冲式厄洛替尼治疗CNS转移，每周给予1000mg-1500mg，RR为10%，中位CNS PFS仅1.7月，因此合理的给药方式尚需探讨。
较新的药物中，二代TKIs，阿法替尼和darcomitinib对CNS作用不明。三代TKIs中，一项临床前研究表明AZD-9291在脑中具有足够的药物浓度，一项正在进行的I期研究中，AZD-9291对BM具有反应，最终结果值得期待。
EGFR抑制剂和RT
EGFR过表达和放疗抵抗相关，阻断EGFR可增加放疗敏感性。一项回顾性研究，63名腺癌BM患者（46名EGFR突变型，17名野生型），TKIs的使用及EGFR突变和放疗1月后对WBRT反应独立相关，表明TKIs可增加WBRT敏感性。和单纯WBRT相比，使用WBRT和TKI的患者具有更好的反应率（39% vs 67%）。为验证这一结果，2期研究中NSCLC BM患者不论EGFR突变状态，使用WBRT和厄洛替尼，ORR86%，中位生存11.8月，比文献报道时间显著延长。和无EGFR突变者比（n=8），具有活化突变者（n=9）有显著升高的ORR（89% vs 63%）和生存（19.1 vs 9.3月）。耐受性良好，最常见不良反应为皮疹。但在放疗肿瘤组3期研究中，未选择的1-3处BM的NSCLC患者中，WBRT和立体定向（SRS）联合厄洛替尼或替莫唑胺治疗，替莫唑胺或厄洛替尼似乎对进展和生存都有不良作用，虽然统计学上不显著。一项瑞士临床肿瘤研究组类似的2期研究中，吉非替尼也不增加未选择患者的WBRT获益。这种联合方案的疗效和毒性还不清楚，尚不推荐在临床研究外联合使用。一项正在进行的比较WBRT±厄洛替尼的3期临床研究（NCT01887795）可能可帮助弄清这个问题。
这些研究表明EGFR TKI单药可能是EGFR突变阳性无症状CNS转移患者的合理策略。有些研究表明厄洛替尼比吉非替尼具有更好的CSF穿透性，因此，厄洛替尼可能是BM优选。TKI和WBRT同步的作用尚未确定，需要更多研究来评估获益和毒性。由于三代TKIs的进展，EGFR突变阳性患者将有更多的疾病控制的机会。
ALK抑制剂
一项关于ALK阳性NSCLC接受克唑替尼治疗的1期和2期回顾性研究中，46%患者首先出现CNS进展，而且总的BM发生率在ALK阳性NSCLC中发生率高，约35%-50%入组患者具有稳定或无症状BM。
克唑替尼治疗ALK阳性患者的ORR61%，中位反应持续时间49.1周。而患者通常肿瘤8-11月后发展耐药。耐药后脑是最常见的进展部位。一项回顾性研究发现，38名ALK阳性克唑替尼进展患者，46%首先出现CNS进展。
回顾分析临床试验表明具有CNS转移患者使用克唑替尼具有临床有意义的疾病控制。3期临床试验PROFILE 1007中，约1/3患者具有BM，亚组分析表明具有BM患者PFS的HR时0.67，而无BM的是0.43，表明具有BM的患者接受克唑替尼治疗的获益具有虽然较低，但具有临床意义。此外，PORFILE 1005和PROFILE 1007的汇总分析表明12周颅内疾病控制率在未治疗无症状BM患者是56%，治疗过BM者中是62%。具有基线颅内靶病灶患者中，未接受放疗者颅内反应率是18%，治疗过BM者反应率是33%，表明克唑替尼可用于控制CNS转移的初始，但疾病控制持续期较短。
克唑替尼的BBB穿透性差，一项个案报道报道血浆浓度237ng/ml，而CSF浓度仅为0.62ng/ml，表明CNS进展率高于系统进展是由于药物的低血浆脑脊液比。增加CSF浓度或使用较高CSF穿透性ALK抑制剂具有治疗潜力。克唑替尼也是P-gp底物。联合使用克唑替尼和elacridar（ABCB1/ABCG2转运蛋白抑制剂）在动物中可增加克唑替尼脑浓度。高剂量克唑替尼联合WBRT和高剂量克唑替尼联合化疗的研究还在进行中。
Ceritinib可克服克唑替尼耐药突变。ASCEND-1研究中客观颅内反应率34.5%，另外5/45不可测量脑转移患者达到CR，之前ALK抑制剂治疗过患者中位反应持续时间为6.9个月，未治疗患者的持续时间尚未达到。其他ALK抑制剂，如Alectinib，药物外排蛋白底物作用较弱，具有52%CNS客观反应，并具有抗软脑膜转移（LM）活性。三代抑制剂PF-06463922，非药物转运蛋白底物，故可能具有较高的CSF浓度。
ALK抑制剂和RT
局部消融治疗（LAT）可增加非软脑膜CNS转移者克唑替尼临床获益，控制CNS外寡病灶进展。具有非软脑膜CNS和局限的全身转移灶接受LAT患者具有较长的TKI治疗持续时间，和未接受LAT患者相比，疾病控制延长6个月。SRS和TKI联合治疗4处BM患者的研究正在进行中（NCT02314364）。
结论
一代TKIs如厄洛替尼、吉非替尼、克唑替尼在CNS转移中具有中等效力，用于敏感突变者小的无症状CNS转移的初始治疗是合理的，而手术和放疗依旧是脑转移治疗的基石。靶向药物联合多学科治疗的疗效和安全性、新型具有治疗CNS转移活性的靶向药物、具有CNS转移者最佳TKIs使用顺序等策略都需要进一步的研究和努力。
编译自：
Baik CS, et al. Targeted Therapy for Brain Metastases in EGFR-Mutated and ALK-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer. Journal of thoracic oncology: official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer. 2015 Sep ; 10 (9): 1268-78.
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