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转录组学与蛋白质组学揭示非小细胞肺癌不同亚型的ADC靶点表达特征

04月08日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

抗体偶联药物（ADC）是非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中极具潜力的靶向治疗策略，可精准靶向肿瘤特异性抗原。然而，非小细胞肺癌的分子异质性要求采用多重生物标志物方法以优化ADC疗效。近日，一项研究通过转录组学和蛋白质组学分析，明确了具有不同ADC靶点表达特征的非小细胞肺癌亚型，为该类药物的精准应用提供了重要支撑。

研究背景

ADC通过将单克隆抗体与强效细胞毒性药物连接，可实现细胞毒性药物向肿瘤细胞的精准递送，同时最大限度减少全身暴露。生物标志物导向策略的整合，推动了患者筛选优化，提升了ADC治疗的精准度和有效性。

非小细胞肺癌是ADC治疗的重要应用领域，研究团队提出，非小细胞肺癌存在基于ADC靶点表达水平差异的不同亚型。本研究的目的是利用这些亚型分类，建立基于精准医学的ADC选择方法，为个性化ADC治疗提供支撑。

研究方法

该研究采用严谨全面的研究方法，系统检索多个数据库以明确非小细胞肺癌领域的ADC靶点。研究分析了癌症基因组图谱（TCGA）的RNA测序数据，评估基因表达水平，包含537例肺腺癌（LUAD）样本和59例标准组织样本，并通过临床蛋白质组肿瘤分析联盟（CPTAC）的独立肺腺癌队列验证研究结果。

研究人员利用生物信息学流程进行RNA测序和体细胞变异分析，采用DESeq2工具进行差异表达评估；从35项经过筛选的研究中提取与不同ADC相关的靶抗原数据；通过无监督层次聚类分析ADC靶点基因表达特征，划分肿瘤亚型；同时分析验证队列的转录组学数据，并结合RNA测序和串联质量标签（TMT-10）质谱法，评估110例肿瘤样本和101例配对正常组织的蛋白质表达情况。

研究结果

研究明确的ADC靶点包括TROP2、MET、CEACAM5、HER2、HER3、Nectin4、PTK7、FRα和B7H3。差异基因表达分析显示，肺腺癌肿瘤样本中ERBB2、ERBB3、MET、CEACAM5、CD276、NECTIN4、PTK7表达显著升高，FOLR1表达显著降低，且肿瘤间存在明显的ADC可靶向基因表达异质性。

通过无监督层次聚类，研究识别出四种基于ADC靶点基因表达特征的独特集群：31.5%的肿瘤存在CEACAM5显著高表达，13.5%的肿瘤存在MET显著高表达，20%的肿瘤存在TACSTD2和FOLR1中度高表达，34.9%的肿瘤存在TACSTD2显著高表达。其中，CEACAM5、MET和TACSTD2高表达集群几乎涵盖所有肿瘤样本，而98.3%的正常肺组织样本相对于其他ADC靶点基因，表现出TACSTD2和FOLR1的中度升高。

各表达集群中未发现富集的驱动突变，但高TACSTD2表达肿瘤中BRAF突变显著较少（P=0.93，差异无统计学意义）。验证队列（229例原发性肺腺癌及216例相邻正常组织）的转录组学分析显示，肿瘤样本中ERBB2、ERBB3、MET等基因表达显著升高，FOLR1表达显著降低，与发现队列的基因表达定量变化高度一致。ADC靶点基因表达特征与KRAS、EGFR、MET、ERBB2、BRAF的驱动突变状态均无关联，与病理疾病分期也无显著关联（卡方检验P=0.055，差异无统计学意义）。

蛋白质组学分析显示，肿瘤样本中HER2、MET、CEACAM5、B7-H3、NECTIN4、CCK4表达显著升高，正常肺组织中HER3、Trop-2、FRα表达较高。蛋白质与基因表达呈中到强相关（Pearson r=0.69，R²=0.66），其中HER2、MET、CEACAM5、NECTIN4、FRα的相关性较强，预测模型R²达0.61-0.82。除ERBB3/HER3外，大多数ADC靶点的RNA测序与质谱分析结果一致；TACSTD2的RNA-蛋白质相关性中等，但在部分非小细胞肺癌肿瘤中，其转录组学和蛋白质组学水平均表现出独特的高表达模式。

研究结论

该研究揭示了非小细胞肺癌中ADC靶点表达的独特、互斥的蛋白质基因组学模式，阐明了肿瘤的分子异质性，为基于独特蛋白质基因组学特征的患者分层提供了框架，有望用于预测ADC治疗反应，推动个性化治疗方案的发展。

研究中观察到的强RNA-蛋白质相关性，表明转录组学生物标志物可作为免疫组织化学的补充方法，用于识别适合ADC治疗的患者，尤其在组织获取受限的情况下。尽管ADC靶点通常为膜结合蛋白，其表达可能无法通过RNA测序完全捕捉，但非小细胞肺癌不同亚型的ADC靶点差异表达特征，可为精准选择ADC治疗方案（如CEACAM5导向、MET导向、TACSTD2导向治疗）提供依据，优化患者分层和治疗效果。

研究团队指出，这种个性化方法有望改变ADC在非小细胞肺癌中的应用模式，但仍需通过随机临床试验进一步验证这些蛋白质组学模式模式作为预测生物标志物的临床价值。

参考文献

Lin E, Lo YC, Subbiah V, Thawani R, Desai A. Advancing precision antibody-drug conjugate therapy: unique proteogenomic profiles of tumor subsets in non-small cell lung cancer. Exp Hematol Oncol. 2025 Jul 11；14(1):96. doi: 10.1186/s40164-025-00685-w. PMID: 40646627； PMCID: PMC12247227.

审批编号：CN-180242 有效期：2026-6-16

声明：本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士进行医学科学交流，不用于推广目的。

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Sally