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厄洛替尼治疗获益后进展NSCLC的继续治疗

2015年11月01日

EGFR TKI尽管对EGFR突变的NSCLC患者有效，发生获得性耐药后是否应该继续TKI治疗尚有争议。理论上说，类似Her-2阳性乳腺癌，使用曲妥珠单抗进展后持续的信号通路抑制仍可产生临床获益，而且一些临床观察发现大约20%的患者进展停用TKI后可产生肿瘤暴发性生长（flare）现象。但分子抵抗，包括获得性T790M突变，药物相互作用，毒性的增加，高昂的费用等似乎抵消了获益。The Oncologist发表了关于一线厄洛替尼获益再进展后，对比单纯化疗，继续加入厄洛替尼是否获益的随机试验。

研究方法

这是一项随机Ⅱ期临床研究。一线至少使用厄洛替尼12周并有临床获益的患者RECIST进展后，1:1随机分为A化疗组（培美曲塞或多西他赛）或B化疗联合厄洛替尼组。B组厄洛替尼使用方法为每化疗周期的第2-19天给予150mg Qd以减小药物之间的相互作用。首要研究终点是PFS，次要研究终点是RR，OS（使用RECIST标准评估）。

研究结果

共有46名NSCLC患者接受化随机（A组24例，B组22例）。两组的中位PFS分别为5.5个月和4.4个月（P=0.699），RR分别为13%和16%（P=0.79）。OS分别是16.4个月和14.2个月（P=0.369）。39名EGFR基因状态明确，EGFR突变阳性患者的两组PFS（P=0.332）和OS（P=0.346）依旧没有差别，RR分别是14.3%和16.7%（P=0.885）。但B组联合用药后不良反应显著增加，主要是血液学和胃肠道毒性。

研究结论

厄洛替尼治疗进展后，和单纯化疗相比，继续厄洛替尼联合化疗毒性增加而不产生临床获益。

点评

早期一些回顾性研究曾显示了TKI进展后继续用药的益处。Nishie等报道EGFR突变阳性患者后使用吉非替尼进展后，39名继续吉非替尼治疗（不加入化疗），25名改为化疗，两组OS分别是32个月和23个月（P=0.005）。Asami也报道了吉非替尼进展后继续治疗可产生至少3个月的生存优势。但这些都是回顾性研究，不可避免进展后治疗时医师的选择偏倚，即更倾向于给予TKI获益时间长、进展缓慢患者继续TKI治疗。

而新近一些研究似乎提供了更确凿的证据，但对于进展后继续TKI治疗的效力依旧没有定论。2014年ESMO报道的随机Ⅲ期IMPRESS研究，评估了EGFR阳性突变一线吉非替尼进展后，吉非替尼联合顺铂/培美曲塞对比安慰剂联合顺铂/培美曲塞的疗效和安全性，结果发现两组PFS和RR无统计学差异。而LUX-Lung 5的初步结果公布，二线或以上至少使用12周阿法替尼进展后，随机分为阿法替尼联合紫杉醇对比单纯化疗，联合组具有更长的PFS（5.6 对比2.8个月）和更高的RR（32.1%对比13.2%），而OS数据还不成熟。

本研究提示进展后继续厄洛替尼治疗不产生临床获益，但导致毒性增加。尽管未使用可能和厄洛替尼相互拮抗的铂类药物，也尽量减小了靶向和化疗药物的相会影响，但研究未考虑TKI的耐药机制，且样本量小，具有局限性。未来基于TKI耐药分子机理制定耐药后临床策略才是优化TKI治疗的基石。

参考文献

1 Halmos B, Pennell NA, Fu P, et al.Randomized Phase II Trial of Erlotinib Beyond Progression in AdvancedErlotinib-Responsive Non-Small Cell Lung Cancer. The oncologist.2015 Aug 25.

2 Mok TSK,Wu Y, Nakagawa K, et al. LBA2_PR-Gefitinib/chemotherapy vs chemotherapy in epidermal growth factor receptor(EGFR)mutation-positive non-small-cell lung cancer (NSCLC) after progression onfirst-line gefitinib: The phase III, randomized IMPRESS study. Ann Oncol2014;25: 1–41.

3 Schuler MH, YangC-H, Park K, et al. Continuation of afatinib beyondprogression: Resultsof a randomized, open-label, phase III trial of afatinibplus paclitaxel (P) versus investigator’s choice chemotherapy (CT) in patients(pts) with metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) progressed onerlotinib/gefitinib (E/G) and afatinib—LUX-Lung 5 (LL5). J Clin Oncol 2014;32(5s):8019a.

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