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破局“冷肿瘤”困境：免疫检查点抑制剂在肝内胆管癌治疗中的进阶之路

04月08日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肝内胆管癌（ICC）是一种极具侵袭性的胆道恶性肿瘤，其发病隐匿，预后往往不佳。尽管吉西他滨联合顺铂（GC方案）长期作为晚期患者的一线标准治疗，但其带来的生存获益仍然有限。近年来，随着免疫治疗的兴起，免疫检查点抑制剂（ICIs）为打破ICC治疗僵局带来了新希望。近日，Annals of Medicine 发表了一篇综述文章，深入剖析了ICC的肿瘤微环境特征，系统总结了ICIs在ICC治疗中的最新进展、面临的挑战及未来的联合治疗策略^[1]。【肿瘤资讯】特整理研究内容如下，以飨读者。

研究背景

肝内胆管癌（ICC）具有高度致死性和异质性，其5年总生存率（OS）仅约为9%^[2]。由于缺乏特异性症状，大多数患者在确诊时已处于进展期，失去了根治性手术的机会。长期以来，以GC方案为代表的化疗是晚期患者的主要治疗手段，但获益有限 ^[3]。传统的二线治疗如mFOLFOX方案，虽然被确立为标准，但仅能延长微弱的生存期。鉴于传统疗法的局限性，探索基于免疫检查点抑制剂（ICIs）的新型治疗策略，对于改善晚期ICC患者的预后至关重要。

该研究通过分析ICC的肿瘤微环境（TME），验证了免疫检查点在肿瘤免疫逃逸中的关键作用。作者纳入了多项临床和临床前试验数据，系统总结了ICIs（包括抗CTLA-4、抗PD-1及抗PD-L1抗体）在ICC治疗中的最新进展。综述深入探讨了当前ICC免疫治疗面临的核心挑战（如单药疗效有限），并重点分析了联合治疗策略（如免疫联合化疗、双重免疫治疗、靶向联合免疫等）如何克服耐药性并增强疗效。

ICC的肿瘤微环境与免疫分型

肿瘤微环境（TME）在 ICC 的发生、进展和转移中起核心作用，其由肿瘤细胞、癌相关成纤维细胞（CAFs）、免疫细胞（如 Tregs、TAMs、NK 细胞）、内皮细胞以及大量细胞因子组成。ICC 的 TME 具有高度免疫抑制特征，包括抗原呈递功能受损、T 细胞浸润不足、免疫代谢紊乱，以及 PD-1/PD-L1、CTLA-4 等关键检查点通道的持续激活。这类免疫抑制机制不仅促成了“免疫逃逸”，也直接限制了免疫治疗单药的疗效。例如，CAFs 通过分泌 TGF-β、PDGF、IL-6 等因子促进成纤维反应，形成致密的基质屏障，阻碍 T 细胞浸润，使得即便恢复 T 细胞活性，免疫效应也难以抵达肿瘤核心区域。

在免疫检查点表达方面，Nakamura 等对 260 例 BTC 的外显子测序显示，PD-1/PD-L1、CTLA-4 及 LAG-3 普遍高表达，提示 ICC 的免疫逃逸高度依赖多通路共抑制机制（图1）。此外，新兴检查点如 TIM-3、TIGIT 在 CD8⁺T 细胞及 NK 细胞中显著上调，其共表达格局进一步指向联合免疫治疗的必要性。I3 亚型中，M2 型巨噬细胞及增殖性 Tregs 表达 PD-1、CTLA-4 等分子，这些细胞通过 IL-10、ARG1 等途径削弱抗肿瘤免疫，使得免疫抑制更加深刻。这些证据不仅揭示 ICC 患者对单药免疫治疗反应率低的本质原因，也为双免疫治疗及联合方案提供了明确的机制基础。

肝内胆管癌免疫微环境中的主要抑制性免疫检查点（PD-1/PD-L1、CTLA-4、BTLA/HVEM、LAG-3、TIM-3、TIGIT）通过配体-受体结合抑制 T 细胞活性，其对应抑制剂可阻断或逆转免疫耐受，实现抗肿瘤效应

ICIs单药治疗的局限性

尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）在多种实体瘤中疗效显著，但在ICC中的单药表现却不尽如人意。ICC 常呈快速进展（rapidly progressive disease），患者在接受免疫治疗期间往往因病情恶化而难以等待治疗发挥最佳效应。临床上 KEYNOTE-028、KEYNOTE-158 以及“帕博利珠单抗”或“纳武利尤单抗”等研究均显示 mPFS 约 1.4–3.6 个月，即使部分患者获得客观缓解，但整体人群的生存曲线并未出现显著改善。这与黑色素瘤、Hodgkin 淋巴瘤“高突变负荷”和“炎性 TME”带来的敏感性形成鲜明对比。

联合治疗：破局的关键

基于上述机制，免疫联合治疗成为 ICC 突破的关键方向。其中，“免疫+化疗”方案最具成熟证据。TOPAZ-1 显示度伐利尤单抗联合 GC 将死亡风险降低 20%，KEYNOTE-966 显示“帕博利珠单抗”联合 GC 可延长 OS，两项研究共同确立免疫联合化疗为 ICC 一线新标准。化疗可通过诱导免疫原性细胞死亡、提高肿瘤抗原释放、降低 MDSCs 水平等方式增强免疫治疗效应，这一机制基础与临床结果高度一致。

此外，双免疫治疗在早期试验中展现可观潜力。CTLA-4 与 PD-1 共享部分下游机制，通过“双通路解除刹车”可使 T 细胞激活更加充分。在 CA209-538 试验中，“纳武利尤单抗＋伊匹木单抗”的 ORR 达 23%，安全性可控。TIGIT 作为新兴靶点，与 PD-1 的双重阻断也展现潜在疗效，rilvegostomig（PD-1/TIGIT 双抗）联合 GC 的 mPFS 达 8.3 个月，提示未来方向。

靶向+免疫的组合则为突破“冷肿瘤”提供更多可能。“仑伐替尼+帕博利珠单抗”“安罗替尼+信迪利单抗”等组合均已在 II 期研究中显示协同效应，通过改善肿瘤血管生成、降低免疫抑制细胞比例，使免疫治疗更易发挥效应。同时，ICC 中富集的 FGFR2、IDH1 等突变也为靶向与免疫的联合提供精准治疗基础。

综上所述，免疫检查点抑制剂已成为ICC治疗领域日益重要的组成部分。虽然单药治疗在大多数ICC患者中效果有限，但基于ICIs的联合策略（特别是免疫联合化疗）已彻底改变了一线治疗格局。未来的研究方向应聚焦于开发新型联合方案（如双免疫、靶向联合免疫等）以克服耐药性，并结合肿瘤免疫微环境特征进行个体化治疗选择，从而进一步改善晚期ICC患者的生存结局。

参考文献

[1] Ziwen Yin, Lin Zhang, Jiexu Li, Haiyang Tan & Bingqi Ma. Research progress on immune checkpoint inhibitors in intrahepatic cholangiocarcinoma. Annals of Medicine. 2025;57(1):2584667.
[2] Bertuccio P, Malvezzi M, Carioli G, et al. Global trends in mortality from intrahepatic and extrahepatic cholan giocarcinoma. J Hepatol. 2019;71(1):104–114.
[3] Yao KJ, Jabbour S, Parekh N, et al. Increasing mortality in the United States from cholangiocarcinoma: an anal ysis of the national center for health statistics database. BMC Gastroenterol. 2016;16(1):117.

审批编号：CN-174157 有效期：2026-12-18

声明：本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士进行医学科学交流，不用于推广目的。

责任编辑：肿瘤资讯-Skye
排版编辑：肿瘤资讯-Alex