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【2021 ASCO】F1CDx助力发现更多PIK3CA敏感突变类型，为应用Alpelisib提供精准信息

2021年06月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2021年6月4日~8日，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会盛大举行，会上公布多项乳腺癌领域重要研究。Alpelisib（以下简称ALP）已经获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于PIK3CA突变HR+/HER2-进展期乳腺癌患者的治疗，今年ASCO公布了一项ALP治疗PIK3CA突变乳腺癌患者的真实世界研究，并通过FoundationOne CDx（全面基因组测序分析服务）发现了更多可获益于ALP治疗的PIK3CA突变类型。

研究详情

研究背景

基于3期SOLAR-1研究，ALP获得美国FDA批准用于携带活化PIK3CA突变的HR+/HER2-进展期乳腺癌患者治疗。SOLAR-1研究入组患者携带PIK3CA第7，9和20号外显子的11个突变（SOLAR1m）。这项研究报道乳腺癌患者中SOLAR1m和PIK3CA基因的其他预测活化突变（OTHERm）发生率，以及这些患者使用ALP治疗的结局。

研究方法

该项针对乳腺癌患者的研究应用了FoundationOne（F1），F1CDx或F1Liquid CDx全面基因组测序分析方法（Comprehensive Genomic Profiling，以下简称CGP）将31,765例组织和1,346例液体活检标本行使用杂交捕获组套检测PIK3CA的完整编码序列，之后探索这些患者使用ALP治疗的真实世界临床结局。

在这些标本中，可以匹配Flatiron Health-Foundation Medicine数据库中2011年1月~2020年9月800个美国医学中心的1,579例PIK3CAm患者，其可追溯临床特征和治疗史。

研究者将患者分为3个队列：

1. 队列A为接受氟维司群（FUL）单药（n=124）或ALP+FUL（n=111）≥2线治疗的HR+/HER2-患者；

2. 队列B为627例接受ALP治疗的HR+/HER2-患者，28%的患者有SOLAR1m突变，15%的患者仅携带OTHERm突变；

3. 队列C为36例仅携带OTHERm突变、任何受体亚型，接受ALP任意联合治疗方案的患者。

结果

31,765例乳腺癌组织中，11,204例（35%）具有PIK3CAm。8,750例（28%）为SOLAR1m，其中1,146例具有≥1个额外OTHERm。2,119例患者（6.7%）具有≥1个OTHERm而无任何SOLAR1m。存在SOLAR1m时，更常见的OTHERm为E726K，E418K，E365K，E453Q和H1048R（P＜0.0001）。不存在SOLAR1m时，更常见的OTHERm为N345K，G1049R，Q546K和干扰PIK3R1结合的插入缺失（P＜0.0001）。在1,346例液体活检标本中，检出率和组织类似：414例（34%）具有PIK3CAm，333例（28%）为SOLAR1m（图1）。

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图1 SOLAR1m和OTHERm的突变情况

队列A中，FUL和ALP+FUL治疗的中位无进展生存期（rwPFS）分别是4.1 vs 6.5个月（P=0.027，图2）。队列B中，202/524（39%）具有SOLAR1m的患者接受ALP治疗，而仅有OTHERm的患者中28/103（27%）接受ALP治疗。具有SOLAR1m的患者更早接受ALP治疗，两组ALP中位治疗线数分别是4线和5.5线。队列C中，rwPFS＞6个月见于5例分别携带N345K，Q75E，R38C，G106_108del和N345K/N1044K突变的患者（图3）。

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图2 PIK3CA突变患者从ALP治疗中获益

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图3 部分OTHERm患者使用ALP治疗具有持续rwPFS

结论

研究证实液体活检CGP和组织活检CGP检测PIK3CAm具有类似检出率。和热点检测相比，二代测序（NGS）可以发现更多PIK3CA突变患者，包括热点检测很难发现的突变，例如插入，缺失和C端移码突变，这些患者可从ALP治疗中获益。研究证实了ALP在多样化真实世界人群中的疗效，表明PIK3CA突变患者使用ALP/FUL比单纯FUL具有更长的rwPFS。和OTHERm患者相比，SOLAR1m患者更倾向于接受ALP治疗，并倾向于更早接受ALP治疗。OTHERm突变患者亚组样本量小，接受ALP治疗的效应不一致，证据表明OTHERm在PI3K活性程度，致癌性和ALP敏感性中具有差异。

研究点评

随着基因检测技术的快速发展，HR+/HER2-乳腺癌的内分泌耐药标志物和潜在新型治疗靶点日益浮出水面。今年ASCO公布的这项研究使用FoundationOne（F1），F1CDx和F1Liquid CDx对超过3万例组织和液体活检标本进行检测，发现组织检测和血检的检出率高度一致，PIK3CA突变率均高达34%左右。而除了第7，9和20号外显子常见突变外，PIK3CA还存在其他位点以及插入缺失、移码突变等多种形式突变，部分携带这些突变的患者同样可从ALP治疗中获益。结果彰显了全面基因组测序分析服务在发现治疗靶点、筛选获益患者中至关重要的作用，提示NGS可为乳腺癌的精准治疗提供可靠信息。

SOLAR-1研究中，携带PIK3CA突变的内分泌治疗耐药HR+/HER2-乳腺癌患者随机接受ALP+FUL或FUL治疗，结果显示和FUL单药相比，ALP的加入使中位PFS显著延长，两组分别是11.0个月 vs 5.7个月（HR 0.65，P＜0.001），且ALP的加入带来生存获益趋势，中位总生存（OS）具有8个月的延长，因此，ALP可改善PIK3CA突变患者的预后。当前真实世界研究中，患者接受ALP+FUL的治疗同样具有rwPFS的改善，ALP+FUL和FUL组的中位rwPFS分别是6.5个月 vs 4.1个月，提示ALP是此类患者的有效治疗选择。

研究发现具有SOLAR1m突变外的其他PIK3CA突变患者接受ALP治疗机会较少且较晚，中位5.5线接受ALP治疗。而事实上，具有N345K，Q75E，R38C，G106_108del和N345K/N1044K突变患者接受ALP联合方案治疗同样具有超过6个月的rwPFS，获益明显，提示F1CDx（全面基因组测序分析服务）有助于进一步筛选靶向治疗获益人群，为更多患者带来合理治疗的机会。由于研究为回顾性真实世界研究，样本量有限，因此，各种PIK3CA突变亚型和ALP获益的关系还需要在前瞻性大型研究中进一步确定。然而，当前研究提示规范而全面的基因检测有助于为HR+/HER2-乳腺癌患者制定个体化合理治疗决策，F1CDx（全面基因组测序分析服务）正在引领乳腺癌治疗步入精准化治疗时代。

参考文献

Hope S R, Kira R, Alexa B S, et al. Real-world (rw) clinical outcomes on alpelisib (ALP) in patients (pts) with breast cancer (BC) and PIK3CA mutations (PIK3CAm). 2021 ASCO abs 1068.

责任编辑：Jo
排版编辑：Evonne