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【专家面对面】乳腺癌治疗进展讨论之二

2015年12月11日

讨论专家简介

殷咏梅教授 主任医师，博导，南京医科大学第一临床医学院副院长，南京医科大学一附院肿瘤科副主任，CSCO执委兼秘书，CSCO青年专家委员会副主委，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员。

王涛教授 军事医学科学院附属医院乳腺肿瘤科副主任医师，中国女医师协会临床肿瘤学专家委员会青年委员，中国临床肿瘤学会(CSCO)脑转移专家委员会委员。

佟仲生教授 主任医师，硕士生导师，天津医科大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科科主任，NCCN乳腺癌临床实践指南（中国版）专家组成员，中国老年协会老年肿瘤委员会乳腺癌专业组副主委，中国乳腺癌专业委员会委员，《中国肿瘤临床》、《天津医药》、《中国综合临床》编委。

殷咏梅教授：本次论坛是一个抗HER2治疗的高峰会，我们今天也探讨了一些抗HER2的治疗，对于曲妥珠单抗耐药后的晚期病人的后续选择上，NCCN指南也给了我们一些建议，那在我国临床治疗上，针对我国患者以及现有的治疗药物，对于我们现在采取的治疗方法和策略，王涛教授能给我们做一些点评吗？

王涛教授：感谢殷教授的提问，这个问题刚才在会上也重点探讨了。在抗HER2治疗的经典药物曲妥珠单抗使用这么多年后，很多病人确实面临着耐药后后续治疗选择的问题。现在我们国内主要的治疗策略包括：第一，继续使用曲妥珠单抗，换用其他化疗药物来进一步延长患者的PFS；第二，换用其他与曲妥珠单抗作用机制不同的靶向药物来解决曲妥珠单抗耐药的问题，如作用于分子内的靶向药物拉帕替尼。对于这两个策略哪个比较好，目前还没有大型临床研究来证明，但是我们自己做了这方面的小样本研究。从我们的研究中，我们发现不管是曲妥珠单抗原发耐药还是继发耐药患者，换用其他机制的药物似乎比继续使用曲妥珠单抗，其PFS更有优势。这也给我们一个提示，就是在我们未来的研究中需要开展大样本临床研究来提供更多的证据来指导我们的临床实践。

殷咏梅教授：王涛教授，刚才在您的回答中，对于曲妥珠单抗耐药后，您根据您的小样本临床研究，您较倾向于换用另外一种作用机制不同的药物，那么对于曲妥珠单抗耐药以后进展的病人，我们换用拉帕替尼，佟教授，您会使用何种化疗药物呢？

佟仲生教授：刚才王涛教授已经谈到了曲妥珠单抗治疗耐药后大策略的几个层面。但是在很多临床试验中，特别是在国外的临床试验中，患者如果使用曲妥珠单抗进展后再进行临床试验，其入选的标准都是蒽环、紫杉类耐药的同时使用曲妥珠单抗，在使用期间出现进展的人群或者辅助治疗使用期间出现进展的这类人群。如果这时要换药的话，我特别同意王涛教授的观点，就是使用其他细胞毒类的药物或者加上拉帕替尼。现在有临床研究证明拉帕替尼加上卡培他滨，其无进展生存期达到了8.4个月，而对照组大概仅有4.4个月。这个试验结果告诉我们，这两个药物确实有很好的协同作用，另外，这两个药都是口服药，对于年龄较大、耐受较差的患者，这种双靶向的口服用药可能更具有优势。

殷咏梅教授：非常感谢佟教授！在刚才会议的病例分享环节，有位大夫介绍的病例中使用吉西他滨加上卡培他滨，再联合拉帕替尼，那我们临床上是不是有两个化疗药联合拉帕替尼这样一种组合方案？

佟仲生教授：我个人认为这是一个个案，因为他想在短期内治好病人，而这个病人不单是脑转移还是肺转移，他希望使用吉西他滨来解决肺的问题。这就属于我们中国医生特别常见的临床经验，然而并没有相关证据证明其可行性，所以我们不会在临床当中使用。在临床当中，我们还是主张推行具有清晰证据的临床策略。不知道王涛教授是什么观点？

王涛教授：我特别同意佟教授的观点。对于刚才殷教授提到的那个病例中，拉帕替尼联合两个化疗药物的使用，就算在二期临床试验中，都没有看到相关的证据。因为这个方案必然会带来较大的副作用，我不知道他是如何来掌控这个副作用的。在这个病人肺内病灶并不严重的情况下，我想拉帕替尼联合一个化疗药物就已经足够了，因为我们并没有证据证明使用两个化疗药物会比一个药物具有更好的疗效。

殷咏梅教授：王涛教授在开始的时候提到精准医疗，另外，江泽飞教授、徐兵河教授以及邵志敏教授在乳腺癌的治疗领域中都越来越多地提到精准这个话题。然而在大家都非常倡导精准医疗的今天，对于HER2治疗耐药的患者，通过一些新的手段去了解他真正耐药的机制，是很值得我们关注的。刚才我们也提到HER2耐药后，拉帕替尼作为不同作用机制的选择药物，那么除此之外，类似PI3K、AKT、mTOR信号通路的阻断剂也在临床研究上给我们一些提示，使得在HER2耐药后，尤其是曲妥珠单抗耐药后给到我们后续的选择。那对于这方面，两位教授有没有自身的治疗经验来供我们参考呢？

王涛教授：我们也尝试过相关的治疗，在病人曲妥珠单抗治疗失败后，换用作用机制不同的拉帕替尼治疗仍然失败，在国内我们会考虑使用曲妥珠单抗加mTOR抑制剂，然后再加用化疗。在我们做过的类似病人中，我们的确看到一些疗效，而且在不良反应的控制上也较好。两位教授也知道HER2阳性的病人经过持续的抗HER2治疗后，其生存期获得明显的延长。而且病人在经过一两轮的治疗后，其生存的愿望还是很强，同时多数病人的身体情况较好，他需要我们医生给出方案继续治疗。这时，我们会在国内现有的药物中进行选择搭配，如殷教授所说的选用一些新的靶点药物再加上抗HER2治疗，再次给到患者一段时间的PFS，不知道佟教授是如何处理的。

佟仲生教授：我非常同意王涛教授的观点，在我们国内，临床医生不是一定要追求高大上的治疗，应该在现有允许的条件下采用合适的治疗方法，所以在治疗的过程中一定要强调循证医学的证据。刚才王涛教授提到曲妥珠单抗进展或者拉帕替尼进展后，使用曲妥珠单抗加上mTOR抑制剂，然后再加上细胞毒的化疗药物，如依维莫司，患者也可以起到较好的治疗效果。针对这些结果，我们临床医生应该提高自身的认识，给予这一类人群更合适、有针对性的治疗。虽然我们在这方面做了一些有益的探索，但在治疗时还是受到一定社会因素的限制，不过我觉得这还是我们努力的一个方向。

殷咏梅教授：谢谢两位教授的分享，对于本环节的讨论内容，我进行一个总结，第一，抗HER2治疗曲妥珠单抗耐药后，目前国内可以选择继续抗HER2治疗，这是一个总的前提，而抗HER2治疗可以选用曲妥珠单抗联合其他化疗药物进行治疗。同时，从一些小样本的临床研究中，我们可以看到抗HER2药物拉帕替尼可以达到更好的治疗效果。在一项发表在Lancet Oncology的二期临床研究中，对于一部分临床上显示脑转移的病人，采用卡培他滨联合拉帕替尼进行治疗，可以达到很好的控制效果。此外，在拉帕替尼的使用上，我们更倾向于使用具有循证医学证据的口服卡培他滨加上拉帕替尼的治疗方案。另外，在抗HER2曲妥珠单抗、拉帕替尼治疗进展后，对于后续的治疗上，我们期待有更多新的治疗选择，这些我们将寄希望于未来的精准医疗上，通过二代测序，发现这一部分患者的耐药机制，进而在现有药物中选择对该耐药机制具有针对性的药物进行治疗，例如，mTOR通路的抑制剂，从而给这部分患者带来更好、获益更长的治疗。