肺癌是我国发病率和死亡率均居首位的恶性肿瘤，而如何规范肺癌的诊断与治疗，造福于患者是临床医生必须面临的问题。本系列文章来源梳理于北京协和医院肿瘤内科王颖轶教授每周日晚直播的【肺癌规范化诊疗系列讲座】，方便各位医生老师随时温故知新。
北京协和医院 肿瘤内科 教授
副主任医师，硕士生导师
北京肿瘤病理精准诊断研究会，青年精准诊疗分会，副主任委员、秘书长
CSCO青年专家委员会，委员
北京癌症防治学会，免疫治疗不良事件管理专业委员会，副主任委员
北京癌症防治学会，肺癌免疫治疗专业委员会，常务委员
中国医药教育协会，肺部肿瘤专业委员会，委员
北京医学奖励基金会，肺癌青年委员会，常务委员
北京肿瘤防治研究会,肺癌分委会，委员
中国医师协会，结直肠肿瘤专业委员会青年委员会，委员
中国医疗促进会，神经内分泌肿瘤分会青委会委员
北京市肿瘤质控中心，化疗专业委员会，委员
北京肿瘤学会临床研究专委会，常务委员
在职期间以第一作者发表SCI收录及核心期刊文章近30篇
诊断并成功治疗了国内外首例伴副癌综合征的小细胞肺癌扁桃体转移
主持国家创新工程基金、中国医学科学院青年基金、CSCO专项基金及吴阶基金等多项基金数百万元
主攻肺癌，罕见病的发病机制和基因图谱建立，靶向免疫等精准医疗的探索
擅长肺癌/消化道肿瘤/乳腺癌的精准诊疗，包括靶向治疗、免疫治疗等领域，擅长移动医疗管理及患者随访
本期讲解NSCLC新辅助免疫治疗的现状、开拓和思考。
NSCLC新辅助免疫治疗——现状
实际上非小细胞肺癌的死亡数是非常多的，甚至与乳腺癌、前列腺癌、结肠癌的死亡总和一样多。
乳腺癌99%来自于女性，肺癌不限性别，在去年时乳腺癌的发病率已经超过了肺癌，换言之单独的女性发病肿瘤已经超过男女都发病的肿瘤，但是死亡率高居榜首的依然是肺癌。
当病人被诊断为非小细胞肺癌时，30%的病人可以进行手术，15%没有办法进行手术。
从治疗策略来看，ⅠA期和ⅠB期的病人以手术为主，对于一些有高危因素的病人，可以考虑术后进行辅助治疗，因此图中是加减辅助治疗。
针对图中的蓝色区域，比如ⅡA期以上、一部分ⅢA期和极少数的ⅢB期可以考虑进行手术。ⅢA期进行手术是存在争议的，只有一部分没有巨大的纵膈占位，或者没有节外侵犯的ⅢA期病人，才可以考虑进行手术。
现在的模式中还有一部分病人可以进行新辅助化疗联合术后辅助化疗，我们称之为围术期化疗。因为放疗是2B类的证据，故对于N2这部分病人，放疗可做可不做。
对于ⅢB期或者ⅢC期这部分不可切除的病人，可以选择前几讲中提到的同步放化疗联合免疫的PACIFIC方案来进行。
对于术后复发如图所示，5年之内的任何时间都是复发的高峰，尤其在前两年复发是更多的。复发模式分为局部复发和远处复发，远处复发的比例比较多，局部复发为辅。且随着分期的增加，复发的比例也是增多的。
术后的治疗我们称之为辅助化疗。手术为主，化疗为辅，化疗是防止一些可能出现的术后复发，来避免可能出现的转移，或者MRD检测出的微小的肿瘤残留病灶。即图中灰色区域。
非小细胞肺癌中只有30%的病人能进行手术。而对于目前图中的白色区域、蓝色区域和绿色区域，分别是指手术加化疗或者不加化疗，术前进行新辅助治疗，术后进行辅助治疗即围术期化疗。放疗是加减的模式，因为放疗是一个2B类证据，以及只能进行同步放化疗和免疫治疗的PACIFIC模式。
如图可以看到在5年的复发中第2年是复发高峰，局部复发为辅，远处复发为主。
图中灰色是通过化疗而改善了生存的部分，Ⅰ期占最少，Ⅱ期和Ⅲ期居中。黄色部分是没有化疗也可以生存的病人，红色部分是受到化疗伤害的这部分病人，蓝色部分是死亡人数，死亡人数随着分期增多而增多。
因此在右上角的图中可以看到，5年生存率中化疗只改善了绝对获益，OS达到5.4%，而三年的OS是3.9%，因此总体的HR是0.89，即有11%的病人能从化疗中获益，是灰色部分Ⅰ期Ⅱ期和Ⅲ期的平均总和。
从右下角的图中可以看到，ⅠA期的HR是1.4，即化疗这部分病人比不化疗这部分病人会增加40%复发风险，因为平均下降了11%。
对于ⅠB期总体人群的HR是跨线的，只有ⅠB期高危因素的病人的HR达到了0.93，右侧边缘是0.99。对于Ⅱ期和Ⅲ期的右侧边缘均是不跨线的
因此这就是为什么指南里只推荐ⅠB期到ⅡA期的这部分伴高危因素的病人进行化疗，图中的ⅡA期是因为分期发生了改变。右上角图中的ⅠB期是现在的一部分ⅠB期和一部分ⅡA期，是第七、八版TNM分期的区别
NCCN指南推荐有高危因素的病人进行化疗，是2A类证据。对于ⅡB期到ⅢA期，化疗是Ⅰ类的推荐。CSCO指南对于现在ⅠB期有高危因素的这部分病人，化疗依然是一个悬念。
新辅助化疗主要的概念是区别于辅助化疗，是在进行手术切除之前进行的这部分化疗。如图是2014年5月份发表的一篇文章，对15项大型随机对照的RCT研究进行荟萃分析。和单纯手术相比，新辅助化疗之后再进行手术，比单纯手术的病人提高了5个点的生存率，从40%提高到45%，同时降低了无复发生存和远处转移生存达到了13%。
即使是ⅠA期里的ⅠA1，ⅠA2和ⅠA3，5年生存率也只在80%上下。ⅠB期达到68%；Ⅱ期生存率只有50%，Ⅲ期生存率只有30%。
综上所述，肺癌5年的死亡率是非常高的，临床上需要进一步的研究来明确到底哪些治疗可以让生存进一步延长。
NSCLC新辅助免疫治疗——开拓
2016年KEYNOTE-024研究对于PD-L1 TPS≥50%的这部分患者，取得了免疫单免治疗的阳性结果。
随着时间轴的延长，出现了PACIFIC即同步放化疗的研究、KEYNOTE-407和KEYNOTE-189在腺鳞癌中免疫+化疗的研究、包括更多的单免治疗如IMpower研究、LUNG1研究和EMPOWER110研究，以及Check Mate9LA短化疗模式的研究。
之前提到的均是晚期肺癌中的获益，那如果把免疫治疗提前，不要等到晚期或者到Ⅲ期不可切的时候，在手术之前进行免疫治疗，是不是就会获益，而且同时不影响手术呢？
因此研究者们在围术期进行了探索。
为什么叫围术期？因为这些研究首先都是在手术之前进行了治疗，有一部分研究在手术后继续治疗，但是有些研究只在手术前进行了治疗，因此统称为围术期的治疗。
图中可以看到总体的样本量并不大，只有Check Mate816是大型Ⅲ期研究，其它是Ⅱ期研究。IMpower010只是术后的一个辅助研究，并不是新辅助研究，因此主要讨论上面这些研究。
研究方案有单药、单药+CT，CT是化疗的意思、免疫+化疗、还有双免的治疗。其中ACTS 30，是德瓦鲁单抗+CRT+放疗。
主要研究终点五花八门，绝大多数是MPR(主要病理缓解），PFS、EFS、还有一些是探索安全性的。其中pCR和MPR是大多研究者关注的，pCR和MPR各有千秋。
第一个研究是Check Mate159，也是第一个单免研究，因为是第一次，研究者主要探索的是可行性和安全性，有没有进行手术的延迟。
平均中位时间从治疗结束到手术是18天，安全性3~4级的不良反应只有1例，没有术后的死亡。总体12个月的PFS大概是80%，两年能达到70%。因此后边还是有相对不错的长拖尾效应。
图中左下角可以看到MPR率并不低达到了45%，既往的MPR率化疗大概不到10%，而且与PD-L1阳性和阴性无关。图中还可以看到红色PDL1阴性的病人，病灶也有明显退缩。由于是第一次单药研究，因此它纳入的是Ⅰ~ⅢA期的病人。
LCMC Atezo是PD-L1的研究，它纳入了ⅠB期这部分病人，而且扩大了更广的范围到部分的ⅢB期病人。
首先新辅助治疗一定是在手术之前，这部分病人不进行新辅助治疗也是可以直接进行手术的。而现在我们认为新辅助治疗是把本来不可手术的病人，通过新辅助治疗之后，如化疗或化疗加免疫治疗之后，把这部分病人变成可手术的。我们把不可切除的病人变为可切除的病人进行的治疗模式，称之为转化治疗。新辅助治疗把本就可以手术的病人让其手术的效果更好。
因此研究主要终点是MPR，图中可以看到MPR率是21%，实验设计和Check Mate159基本是一样的，且没有太多治疗相关的不良反应，是约为6%。
国产信迪利单抗跟刚才提到的Atezo研究实际上是差不多的，也是在术前进行几个周期的药物治疗，术后的维度不同。还有一部分病人术后继续应用辅助治疗，包括单独化疗，单独免疫，和免疫加化疗。
MPR率是40%，pCR率可以达到16%，是相当高的。因为单用化疗的pCR率也就是2%或者3%，主要终点是 AE(不良事件），大于3级治疗相关的AE是4例，占10%，总体是不错的。
德瓦鲁单抗是另外一个PD-L1新辅助治疗的研究。也是在术前进行三次的治疗，术后并没有辅助治疗。它的统计假设是R0切除率，研究设计认为如果小于85%是不能接受的，R0切除率应该是在85%以上。实际上现在的R0切除率基本都能达到95%，因此它的设计比较保守。次要终点包括了刚才提到的那些指标。
IONESCO研究的统计假设是希望能纳入90例病人，但最后只有46例病人合格，但即使只有46例病人合格，其中的R0切除率是89%，也还是完成了所谓的统计假设。
MPR率图中可以看到是34%，同时可以发现有MPR和没有MPR之间的相关性是不一致的。因为有一类病人还存在着假性进展伴综合淋巴结肿大，但实际上切下来是一个肉芽肿。
因此该研究告诉我们新辅助治疗存在影像学的假进展，而实际上病理是缓解的。这也是我们现在治疗中唯一的难点，但假进展发生率并不高，在10%左右。
图示可以看到MPR和预后的相关性，MPR和非MPR（大于10残存的肿瘤）的OS还是存在统计学差异的，它们之间还是存在一定的相关性，虽然p值和OS达到了统计学的差异。
来看另外一个Atezo新辅助治疗的研究即PRINCEPS研究。它的主要研究终点是2个月的耐受率，包括其研究设计。研究者认为2个月的耐受率可以从60%提高到80%。
最后的耐受率达到了它的主要研究终点，而且还发现肿瘤的退缩和影像学的环节是没有关系的，MPR率有14%。
NEOSTAR是双免治疗的研究，研究设计一组是单药免疫，一组是双免治疗，同时进行标准的术后辅助化疗。如图可以看到MPR率达到25~30%，而且有MPR和没有MPR之间有统计学相关性的差异，没有更多的不良反应。
NADIM研究是Ⅱ期研究中样本量最大的，纳入了46例。研究设计是免疫联合化疗，同时手术之后再进行免疫维持，达到一年的研究。
主要研究终点是两年的PFS率，图中可以看到两年的PFS率高达77.1%，同时MPR率能达到85.3%；且明确联合化疗之后，MPR率和pCR率能达到77.1%，有明显的延长。
SAKK16/14研究有点模仿PACIFIC的治疗模式，也是免疫联合化疗的治疗同时进行术后免疫治疗的维持，研究时间都是一年。
纳入的病人都是ⅢA期病人，如图主要的MPR率和pCR率是非常高的，当然也由于纳入了这部分化疗的病人，同时12个月的EFS能达到73.4%。
AAAQ3153也是免疫联合化疗的研究，因为之前Atezo两个单免的研究无论是从耐受性还是MPR率，都取得了阳性的结果。
因此研究设计是术前进行两个周期的联合化疗之后继续进行两个周期的Atezo维持，术后没有进行维持治疗，研究者计划是将MPR率提高到44%。
如图所示MPR率达到57%，pCR率达到33%。
实际上术前的化疗还是增加了MPR率和pCR率，同时DFS是17.9个月，OS目前没有达到。
再看看将放疗引入会怎么样？
Pembro联合EP方案联合放疗的研究，手术之后继续用K药维持6个月，没有维持12个月。pCR率高达50%，也是目前最高的研究。
但很遗憾该研究的主要研究终点是安全性，入组的9例患者均出现了严重的不良反应。
另外一个研究是ACTS-30，研究设计用PD-L1代替PD-1，因为PD-1的副反应比PD-L1大一些。因此在这种方式下免疫联合放化疗，后续再用德瓦鲁单抗维持一年，一起看看它的结果如何。
如图所示MPR率达到77.8%，pCR率是40%，如果排除驱动基因的患者， pCR率和MPR率可以更高。因此对于EGFR阳性的病人，免疫治疗实际上是不太获益的。
如果把化疗去掉只用免疫联合放疗，效果如何?
如图，研究设计一组是免疫联合放疗，一组是单独免疫，术后再进行维持治疗一年。
MPR率是53%，而单药这一组只有6.7%，因此联合放疗和不联合放疗两组之间是有显著性差异的，我们都知道放疗还要增加新抗原，调节免疫以及远隔效应等。不良反应两组差不多，分别是20%和17%。
如图是之前的研究进行的总结。
免疫单药深色的部分是MPR率，浅色的部分是pCR率。 MPR率在免疫单药组最多是45%，pCR率最多是16%。
而免疫联合化疗这组最低的MPR率都有46%，超过免疫单药组最高的45%，pCR率最低是18%，超过免疫单药组最高的16%。
免疫联合放化疗的研究相对比较少，它的MPR率和pCR率和免疫联合化疗组对比并没有增加太多pCR率，平均是差不多的，双免也是如此。
因此将来锁定的主要方式依然是免疫联合化疗。
Check Mate816是唯一的Ⅲ期研究，研究设计是化疗联合免疫对比单独化疗。
实际上根据我们刚才的总结，还是锁定化疗联合免疫这种方式。
单独化疗组的pCR率只有2.2%，MPR率只有8.9%，化疗联合免疫组24%和36.9%的MPR率和pCR率，远远超过单独化疗组，是碾压式的胜利。
对于不同的分期它都取得了阳性的结果。
图示紫框中，化疗联合免疫组并没有延迟手术。平均化疗联合免疫组的周数是5.3周，单独化疗组是5.0周。
目前还有多项的围术期的研究正在进行。可新辅助治疗中除了CheckMate816还包括K药、PD-L1、Atezo、德瓦鲁单抗等都在如火如荼的进行中。
NSCLC新辅助免疫治疗——挑战
来看现在存在的几个问题。
从同一张表中可以看到，研究中纳入的人群各种各样，有Ⅰ期~ⅢA期，单独纳入ⅢA期，ⅠB期~ⅢB期；治疗周期也是多样化的，治疗策略有单药免疫、双药免疫、化疗联合免疫、放化疗联合免疫；手术时机有2周、3周、4周、6周，还有平均的；主要研究终点有观察不良反应、观察MPR，观察PFS率和EFS率的。
新辅助治疗人群的选择。
右侧图可以看到实际上新辅助治疗对局部复发是没有改善的， HR是0.88，P值是0.2；新辅助治疗只改善了远处复发，HR是0.69，以及改善了患者的总生存，HR是0.85。因此新辅助治疗和远处复发的相关性是明确存在的。
优势人群到底怎么选择？
如图所示PD-L1的表达实际上和肿瘤病理退缩之间是有关系的。中间的柱状图可以看到它之间是存在差异的，包括MPR和非MPR，PD-L1阳性和阴性之间，也是存在差异的。
病灶大小变化和肿瘤病理退缩是有一定的相关性的，虽然有些研究中的P值并没有明确相关。
从TMB和肿瘤病理退缩的关系中可以看到，PD-L1是大家公认和晚期的免疫治疗的疗效是相关的。
TMB一度在指南中存在过，后来又从指南中剔除出去了。虽然从指南中被剔除，但是TMB和新辅助治疗的相关性和肿瘤的病理退缩是有一定关系的。
人群的选择中还是纳入了一部分ⅠB期的病人，尤其对于CheckMate816的Ⅲ期研究，还是有获益的。
治疗周期来看，2个周期和3个周期之间没有明显的差异。因此现在大多数倾向于3个周期，2个周期时有假进展，而且免疫治疗平均的起效周期是2.2个月。
围术期对于肿瘤微环境有很多的探索，图中蓝色是有利于免疫治疗的方向，红色是不利于免疫治疗的方向。
图中是2014年发表的一篇论文。在过去的研究中，新辅助化疗和只进行术后的辅助化疗之间的生存率似乎没有明显的差异，但是我们可以期待CheckMate 816这种大Ⅲ期研究为主的 OS结果。
MPR在过去的META分析里和OS是相关的，但是我们还是期望真实世界中的免疫加化疗的新辅助治疗，能改变现在新辅助治疗和辅助治疗之间OS无差异的结果。
对于单药治疗和联合治疗，还是倾向于联合治疗，而且联合治疗要锁定在免疫联合化疗。
新辅助免疫治疗之后的手术时机。超过6周认为OS还是缩短的，还是应该在6周以内进行一个手术，当然越早进行手术越好。
2014年由于刚才我们说到的新辅助研究将5年的生存率从40%提高到45%，MPR和OS有一定的相关性，因此正式把MPR列为新辅助治疗的研究终点。
如图所示，随着肿瘤的残留增加超过10%之后，它的死亡率就从增加2.5倍开始一直增加到4.78倍。
MPR无论从AAAQ3153研究还是IONESCO研究，包括既往50个研究，META分析都改变了患者的生存，P值是0.04。
多项的新辅助治疗正在进行中。IMpower030和AEGEAN是PD-L1联合化疗的研究；CheckMate77T是化疗联合免疫治疗，术后再进行免疫治疗维持的研究，不同于CheckMate816只进行术前的化疗加免疫，不进行维持治疗；Keynote671是K药联合化疗的研究。
再次强调，转化治疗是指本来不可切除的病人通过化疗变成可切除，而新辅助一定是限于本来就可切除的病人才进行新辅助治疗。
转化治疗的定义。
转化治疗的目的是降期，让本来不可手术的变为可手术的。新辅助治疗是本来可手术的让其手术范围减少，降低手术并发症，同时延长患者的总生存，减少复发。
新辅助治疗存在一个非常小概率的事件：在新辅助治疗无效的情况下，肿瘤进展时间在CheckMate816中有叙述，但是这部分病人的比例并不高，而转化治疗就不存在这种概念。
因为转化治疗本身就是不可切除的，一旦在治疗过程中发现效果不好，就要立刻考虑更换治疗按照晚期一线的标准，甚至引入放疗。
过去回顾性的研究。对于不可切除的只纳入ⅢB期病人，进行术前治疗和不进行术前治疗的生存率还是有差异的，27.5个月对比4.7个月。
总结
1）对于早期肺癌，手术治疗仍是基础，术后可以根据高危因素决定是否进行新辅助治疗。
2）对于Ⅰ/Ⅱ期的这部分研究，新辅助的免疫联合化疗模式是性价比最好的，同时效果好，MPR率和pCR率高，副作用也可以耐受，我们期待大Ⅲ期的CheckMate816可以改善生存率和MPR。
3）新辅助免疫治疗还有很多需要探索的地方，包括人群、最佳模式、时机，终点指标、疗效的评估预测等。
视频导引：
【轶说肺癌】王颖轶教授：新辅助免疫治疗NSCLC的格局及思考（第二十六讲）
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