胃癌是全球第五大常见恶性肿瘤，也是中国癌症相关死亡的第三大原因。早期胃癌（EGC）定义为局限于黏膜层或黏膜下层的浸润性癌，无论病灶大小或淋巴结转移（LNM）状态，其内镜切除术后5年生存率高达92.6%。淋巴结转移状态不仅是EGC患者独立的预后预测因子，更是决定治疗策略的核心要素——无LNM风险的病灶可行内镜下切除（EMR/ESD）以保留器官功能，而合并LNM者则需接受外科手术及淋巴结清扫。然而，传统临床病理指标预测LNM的特异性与敏感性不足，导致治疗决策面临巨大挑战。近年来，基于机器学习、影像组学和分子标志物的风险预测模型不断涌现，但其方法学质量与临床适用性尚不明确。本研究通过系统评价与meta分析，首次全面评估了现有EGC淋巴结转移风险预测模型的偏倚风险与预测性能，为精准医疗实践提供循证依据。相关成果已于2025年发表于BMC Gastroenterology杂志。
研究背景
胃癌的诊疗已进入精准医学时代，EGC的检出率逐年提升。内镜切除相比传统胃切除手术具有创伤小、恢复快、生活质量高等优势，但其前提是对LNM风险的精准评估。当前，临床医生主要依赖日本胃癌协会指南推荐的扩大适应证标准（如直径≤2cm、无溃疡分化型黏膜内癌等）进行决策，但这些标准的阴性预测价值仅70%—85%，仍有15%—30%的患者术后病理提示LNM，需追加手术。此外，亚洲与欧美人群在Lauren分型分布、遗传易感性及家族史比例（亚洲8%—12% vs 欧美5%—7%）等方面存在显著差异，现有标准的外推性受限。
在此背景下，基于Logistic回归、随机森林、深度学习等算法构建的预测模型大量涌现，整合临床病理特征、影像学参数、血清标志物甚至分子特征（如lncRNA、miRNA）以提升预测精度。然而，这些模型在数据来源、变量筛选、验证策略及报告规范等方面差异巨大，其方法学质量从未接受系统性评估。PROBAST（预测模型偏倚风险评估工具）指南的发布为标准化评价提供了框架，但国内研究者对该工具的依从性较低。本研究旨在填补这一证据空白，明确现有模型的优势与缺陷，为未来研究指明方向。
研究方法
1.文献检索与筛选策略
严格遵循PRISMA声明与CHARMS清单，系统检索PubMed、Embase、Cochrane Library三大数据库，检索时限截至2024年5月1日，检索词包括"early gastric cancer"、"lymph node metastasis"、"prediction model"等，限定中英文文献。补充检索参考文献列表及相关综述。采用PICOTS框架明确纳入标准：P（人群）为病理确诊的EGC患者；I（干预）为已发表且包含≥2个预测因子的LNM风险预测模型；O（结局）为预测性能指标（C统计量、准确性等）；S（研究设计）为观察性研究。排除动物实验、会议摘要、单变量模型及数据不完整的研究。
2. 文献筛选与数据提取
由两位研究者（DM与WZS）独立进行文献筛选与数据提取，分歧通过第三位研究者（X）仲裁。使用基于CHARMS清单改编的标准化表格提取以下信息：（1）研究基本信息（作者、发表年份、国家、中心数量）；（2）参与者特征（样本量、癌症类型、数据收集周期）；（3）模型构建方法（变量筛选算法、建模方法、验证类型）；（4）预测性能指标（C统计量、准确性、敏感性、特异性、校准方法）；（5）最终纳入的预测因子。通过交叉核对作者单位、招募时间及试验注册号避免队列重叠。
3. 质量评估与偏倚风险评价
采用PROBAST工具独立评估每篇文献的偏倚风险与适用性，涵盖参与者、预测因子、结局和分析四个领域共20个信号问题。任一领域被判定为"高风险"则整体研究为高风险。同时采用GRADE系统评估证据质量，从研究设计、偏倚风险、不一致性、间接性、精确度及发表偏倚六个维度进行评价，分为高、中、低、极低四级。
4. 统计分析与meta整合
使用R 4.2.2与Stata 17.0软件进行统计分析。采用随机效应模型合并C统计量与准确性，以I²指数评估异质性（低<25%、中25%—50%、高>50%）。通过Egger回归检验评估发表偏倚，P<0.05为存在显著偏倚。对建模方法（Logistic回归vs非Logistic回归）、验证类型（内部验证vs外部验证）、研究中心（单中心vs多中心）进行亚组分析。通过逐项剔除研究进行敏感性分析，评估结果稳健性。所有检验均为双侧，α=0.05。
研究结果
1. 文献纳入特征
初检共获得2,461篇文献，经过去重、筛选及全文评估，最终纳入50篇文献。研究发表年份为2015—2024年，其中42篇来自中国，7篇来自韩国，1篇来自日本，反映出研究人群的地域集中性。49项研究为回顾性设计，仅1项为回顾－前瞻性混合设计。多中心研究20项，单中心研究30项。样本量跨度极大（183-12,679例），涵盖多种EGC亚型，包括3项印戒细胞癌专病研究及肠型、近端EGC等亚组分析。所有研究均报道了模型训练集性能，其中33项研究提供了验证集数据。
2. 模型构建方法学特征
绝大多数研究（46/50）采用传统Logistic回归建模，仅4项研究应用机器学习算法（包括支持向量机、随机森林、XGBoost、神经网络等）。变量筛选方法多样，Lasso回归、逐步回归及单因素分析最为常见。模型包含的预测因子数量为2—12个，其中肿瘤大小是出现频率最高的核心预测因子（44/50），其次为组织分化程度（38/50）、浸润深度（35/50）、淋巴管浸润（32/50）及溃疡形成（28/50）。新兴预测因子包括血小板/淋巴细胞比值（PLR）、长链非编码RNA（lncRNA）特征谱、影像组学参数等。仅27项研究报告了模型校准度，主要通过校准曲线或Hosmer-Lemeshow检验评估。
3. 偏倚风险评估结果
PROBAST评价显示，所有50项研究均被判定为高偏倚风险。在参与者领域，9项研究（18%）因使用区域性登记数据或单中心回顾性数据，无法代表目标人群而被判高风险。预测因子领域所有研究均为低风险，反映变量定义与测量具有一致性。结局领域亦无高风险研究，LNM的定义均基于术后病理金标准。分析领域风险最高：11项研究未完整报告模型性能（如仅报告AUC而未报告校准度），4项研究未提供多变量回归系数，导致模型可重复性存疑。适用性评估显示，48项研究为低适用性担忧，但2项研究因预测因子设置问题被评为高适用性风险。
4. 预测性能meta分析训练集性能：
38项研究（49个模型）的合并C统计量为0.85（95%CI 0.81-0.89），存在显著异质性（I²=99.9%）。亚组分析显示，Logistic回归模型合并C统计量为0.82（95%CI 0.80-0.84），而非Logistic回归模型达0.93（95%CI 0.78-0.98），但后者可信区间极宽，提示结果不稳定。多中心研究合并C统计量（0.81）低于单中心研究（0.88），反映外部真实性更高的研究性能反而偏低。
验证集性能：33项研究（59个模型）的合并C统计量为0.82（95%CI 0.80-0.83），异质性仍较高（I²=97.4%）。内部验证与外部验证的C统计量分别为0.81与0.82，差异无统计学意义。值得注意的是，模型在验证集的性能普遍低于训练集，准确性从训练集的0.80（95%CI 0.72-0.87）下降至验证集的0.71（95%CI 0.61-0.79），提示存在明显的乐观偏倚。
表1 预测早期胃癌患者淋巴结转移的模型C统计量
表2 预测早期胃癌患者淋巴结转移的模型准确性
5. 发表偏倚与敏感性分析
Egger检验显示训练集模型存在显著发表偏倚（P=0.002），倾向于发表性能更好的模型；而验证集偏倚较小（P=0.320）。敏感性分析显示，逐项剔除任一项研究未显著改变合并效应量，表明meta分析结果具有稳健性。
6. 新型预测因子的探索价值
部分研究探索了超越传统病理指标的预测因子。Dong等通过TCGA数据库构建10-lncRNA特征模型，在验证集中AUC达0.852，优于传统临床模型。Zeng等融合临床、影像组学与深度学习特征的多模态模型外部验证AUC为0.916。Ma等鉴定的miR-153-3p等4-miRNA标志物在独立队列中显示出良好判别力。这些研究为液体活检与人工智能辅助决策提供了方向，但检测标准化与成本效益仍需验证。
结论
本研究通过系统评价与meta分析证实，现有早期胃癌淋巴结转移风险预测模型虽具备中等预测效能（验证集C统计量0.82），但所有研究均存在高偏倚风险，严重制约了临床转化价值。核心问题包括：单中心回顾性数据导致的代表性不足、模型验证与报告不规范、过度拟合现象明显。传统Logistic回归模型稳定性优于复杂机器学习算法，但两者均需严格的内部－外部验证策略。未来研究应优先遵循PROBAST与TRIPOD报告规范，开展大规模、多中心、前瞻性队列研究，整合多模态数据（影像、病理、分子标志物），并特别关注亚洲与欧美人群的种族差异。临床医生在应用现有模型时应保持审慎态度，将其作为决策辅助而非唯一依据。
Duan M, Li M, He L, et al. Risk prediction models for lymph node metastasis in early gastric cancer patients: a systematic review and meta-analysis. BMC Gastroenterol. 2025;25(1):776. Published 2025 Oct 31. doi:10.1186/s12876-025-04342-8
审批编号：CN-173226 有效期：2026/12/1
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