肺癌是我国发病率和死亡率均居首位的恶性肿瘤，而如何规范肺癌的诊断与治疗，造福于患者是临床医生必须面临的问题。本系列文章来源梳理于北京协和医院肿瘤内科王颖轶教授每周日晚直播的【肺癌规范化诊疗系列讲座】，方便各位医生老师随时温故知新。
北京协和医院 肿瘤内科 教授
副主任医师，硕士生导师
北京肿瘤病理精准诊断研究会，青年精准诊疗分会，副主任委员、秘书长
CSCO青年专家委员会，委员
北京癌症防治学会，免疫治疗不良事件管理专业委员会，副主任委员
北京癌症防治学会，肺癌免疫治疗专业委员会，常务委员
中国医药教育协会，肺部肿瘤专业委员会，委员
北京医学奖励基金会，肺癌青年委员会，常务委员
北京肿瘤防治研究会,肺癌分委会，委员
中国医师协会，结直肠肿瘤专业委员会青年委员会，委员
中国医疗促进会，神经内分泌肿瘤分会青委会委员
北京市肿瘤质控中心，化疗专业委员会，委员
北京肿瘤学会临床研究专委会，常务委员
在职期间以第一作者发表SCI收录及核心期刊文章近30篇
诊断并成功治疗了国内外首例伴副癌综合征的小细胞肺癌扁桃体转移
主持国家创新工程基金、中国医学科学院青年基金、CSCO专项基金及吴阶基金等多项基金数百万元
主攻肺癌，罕见病的发病机制和基因图谱建立，靶向免疫等精准医疗的探索
擅长肺癌/消化道肿瘤/乳腺癌的精准诊疗，包括靶向治疗、免疫治疗等领域，擅长移动医疗管理及患者随访
本期讲解晚期非小细胞肺癌的辅助治疗。
驱动基因突变型
对辅助治疗的探索，在靶向药物应用于晚期一线的时候就开始了。
无论是当初的 BR19研究、RADIANT研究包括SELECT研究，样本的例数并不少，有Ⅲ期，有Ⅱ期，纳入的病人里有ⅠA期到ⅢA期。
但是很遗憾，由于研究者并没有筛选EGFR突变阳性的病人，最多是SELECT Ⅱ期的研究选择了免疫组化EGFR高表达的病人。实际上EGFR高表达病人并不代表EGFR突变，因此结果自然都是阴性。
来看国内的研究。
其中CSCO指南和NCCN指南有一些不同：CSCO指南不纳入ⅠB期病人进行辅助化疗；NCCN比较激进，对ⅠB期高危因素的病人进行辅助化疗。
因此ADJUVANT研究纳入的病人都是Ⅱ-ⅢA（N1-N2）期，术后对这部分病人进行了随机的分组。一组使用吉非替尼，一组使用长春瑞滨+顺铂，即标准术后辅助化疗方案。
曾经一度有人认为是不是两组都应该进行长春瑞滨+顺铂治疗之后，一组使用吉非替尼，一组使用安慰剂，虽然伦理受到了挑战，但这个研究还是取得了阳性的结果。
中位的DFS是30个月，远超对照组的19.8个月。研究者还进行了N分期对比，对于N2的病人获益比较多，且纳入的人群全部是EGFR突变的病人。
同时王长利院长也开展了EVAN研究。
这个研究开展较早，但结束较晚。因为它纳入病人的要求是最高组淋巴结阴性，是确定完全可切除的病人；ADJUVANT研究只纳入了一部分高组的淋巴结阳性的病人，其中一部分不确定完全切除的病人。因此EVAN研究的结果更好，取得了OS的获益。而ADJUVANT研究的主要终点是DFS。
EVIDENCE研究使用的是国产靶向药物埃克替尼。对于所有一代靶向药物，EVIDENCE也是最后一个被纳入进全球靶向药物的术后辅助研究。
纳入标准也是按照国内Ⅱ-ⅢA期的病人做辅助治疗。正因如此才有可能谈到是做辅助靶向治疗，这也是一个阳性的结果。中位治疗时间只有22个月，化疗只有2.8个月。
日本做了类似于EVIDENCE的IMPACT研究。
但很遗憾，它的两组均没有取得阳性差异，或许因为人种的问题，是阴性的研究。
而对于三代的研究目前只有ADAURA研究。同时对阿美替尼、伏美替尼三代的辅助治疗也正在开展。
对于ADAURA研究，纳入的病人是ⅠB期-Ⅲ期，是唯一一个纳入ⅠB期的术后辅助靶向治疗研究。对于ⅠB期-ⅢA期，特别是Ⅱ-ⅢA期这部分病人，HR获益更多，下降复发风险是83%；对于ⅠB期这部分病人，单独的下降复发风险是50%，ⅠB期-ⅢA期总体下降复发风险是80%。
这部分病人中有55%进行了辅助化疗，45%没有进行辅助化疗。没有进行辅助化疗这部分病人，可能本身的预后较差，或者有高龄的合并因素。一组随机应用奥希替尼，一组是应用安慰剂。
OS目前还没有得出结果。如图是所有术后辅助治疗的阳性结果，包括三个一代药物的研究、一个阴性的日本研究、一个三代药物的研究。可以看到除了ADJUVANT研究外，所有的DFS延长都转化为了OS延长。
对于EVAN研究，延长了21个月，OS也延长了20个月，其中也包括EVIDENCE研究。
综合以上数据可知，对于术后有高危因素的病人，有EGFR驱动阳性的病人，可以采用术后辅助的靶向治疗，同时可以针对应用一代也可以应用三代，但是三代目前的DFS数据更好，OS还期待是阳性的结果。
NCCN指南推荐应用，EGFR exon 19和L858R术后化疗或者不化疗，可根据患者的意愿，应用术后辅助的靶向治疗。
对于ALK阳性的病人，目前正在进行的是ALINA研究。
术后一组用阿莱替尼，一组是基于铂类的化疗。同时对于ALK阳性，应用NGS（二代测序）或者其他免疫组化，或者用其他方法来证明它是阳性结果。
目前这个研究已经招募完成，我们一起等待术后随访的结果。相信在明年或者后年的大会上，可以看到结果。
针对其他的驱动基因，是不是每个都要进行一个相应的研究？
在今年的年终总结大会中，吴院长也提到了，是否可以将EGFR和ALK阳性的结果外推到其他驱动基因。
因为其他的驱动基因发病率较低，当然可能也有相应研究。其中的AICHEMIST研究就纳入了ALK和其他驱动基因阳性的这部分病人。
驱动基因野生型
对于驱动基因野生的病人，最早的就是LACE研究。该研究纳入了5个大型的临床研究做META分析汇总，纳入了将近6000例病人。
如图所示，获益结果对于ⅠA期而言，HR是1.4，但做化疗比不做化疗增加了40%的死亡风险，因此对于现在的ⅠA期各个中心也在进行探索。
对于高危ⅠA期，或者ⅠA期有驱动基因阳性的这部分病人，是不是可以直接口服靶向药物而获益目前的结果不得而知。
对于Ⅰ期总体是没有统计学差异的，Ⅱ-Ⅲ期获益是显著的，这也就是为什么中国指南推荐的Ⅱ-Ⅲ期的这部分病人要进行化疗的主要原因。
对于CALGB9633研究进行探索。
如图所示，4公分这部分肿瘤当初在第七版的分期中是ⅠB期的病人，但是现在纳入了ⅡA期的这部分病人。对于肿瘤≥4cm， HR是有差异的，是0.89，它的右侧值是0.99，刚好不跨线。
因此对于这部分有高危因素的病人，包括其他一些高危因素，比如低分化、楔形切除、脉管癌栓、淋巴结清扫不够等都是高危因素，可以成为术后辅助化疗的决定性因素。
因此在NCCN指南中对于ⅠB期这部分病人还是推荐进行术后辅助化疗。这才有后边ADAURA的基础。部分允许做术后辅助化疗，EGFR阳性才可以进行术后的辅助靶向治疗。
辅助化疗使用什么方案好，礼来公司做了JIPANG研究。
将传统的长春瑞滨+顺铂的方案和培美曲赛+顺铂的方案进行对比。
如图可以看到主要的研究终点两组实际上是差不多的。但是由于培美曲塞引发的中性粒细胞减少或者住院的比例更低，因此术后的辅助化疗也可以应用培美曲塞+铂类。
而对于这种回顾性研究发现对于鳞癌这部分病人，还包括一部分病理Ⅰ期的病人，术后辅助化疗也是获益的。
但由于这是一个回顾性的单臂研究，大家仅供参考即可。
TORG0503研究，多西他赛联合顺铂代替传统化疗方案。
两组GC和DC方案之间没有明显的差异。
图中没有列关于术后联合贝伐单抗的研究，其的结果是阴性的。因此对于术后这部分病人，是不加抗血管生成治疗的。
2021年最重磅的术后的免疫治疗是IMPOWER-010研究，对几个血供比较丰富的比如肾癌、肺癌，术后的辅助免疫治疗还是有获益的。
常规的病人进行术后1~4个周期的化疗之后进行，一组应用阿替利珠单抗，另外一组应用最佳支持治疗。
对于PD-L1≥1%的这部分病人，在森林图中是不跨线的。因此指南批准是对于PD-L1≥1%阳性Ⅱ-ⅢA期的病人，在术后的辅助化疗之后可以进行术后辅助的免疫治疗，应用周期是1年。
如何筛选目标人群
筛选目标人群可以基于术后病理因素的分层：年龄、性别、检出淋巴结的个数大小、手术范围、分化程度，组织类型是不是胸膜侵犯等，把这部分患者进行分层。
对于高危组，如图术后做化疗和不做化疗，对于低风险组两者做化疗和不做化疗，实际上获益是不大的。
吴院长在CTONG1104联盟中做的MINERVA模型，用于筛选最佳的获益人群。
分为三个组。
HTP组：富含细胞周期蛋白，CDK4和MYC扩增及TP53外显子4/5错义突变。这部分病人术后做靶向治疗是合适的。
RB1变异组：这部分病人做靶向治疗不如做化疗。
TP组：是除了上述HTP和下RB1基因，其他的零散的这些基因。这部分病人做化疗和靶向治疗获益差不多。当然这部分病人做靶向治疗的副作用小，因此这一组也应用靶向治疗。
术后是不是也应该应用基因来进行分层？
如图是另外一个分层因素，在去年的肺高大会上吴院长带队做的MRD（Minimal Residual Disease）概念，微小残留病灶，给了我们一个结果。
如图所示，对于术后ctDNA-MRD阳性和阴性的这两组，与无复发生存期是显著相关的。
从曲线来看，ctDNA阴性这部分病人做化疗和不做化疗表示的是蓝色和绿色的曲线，两组是没有差异的；对于ctDNA阳性的这部分病人，做术后辅助化疗和不做术后辅助化疗，它们之间的差异还是明显的。
相对回顾性的LUNGCA-1研究。对于一些高危因素的病人接受辅助化疗，但辅助化疗因为总体的5年获益率不到5%，因此对于有合并症或者高危的病人可能会倾向于不做辅助化疗。
目前是基于循环肿瘤DNA和MRD模型，由医生和病人来共同决定是不是应该进行术后的辅助化疗。
ctDNA术前阳性这部分中，46.4%的患者容易复发，ctDNA术前阴性这部分中，只有14.6%的患者出现复发，因此两者之间还是有明显的差异。
对于术后ctDNA，现在也在进行连续的监测，虽然有一部分病人在ⅠA期，术后开始的时候不做术后辅助化疗，但是之后如果ctDNA出现阳话，也可以考虑是否需要重新启动进行术后辅助化疗。且ctDNA阳性的出现是要早于影像学和其他指标的出现。
而目前我们面临的问题是：到底ctDNA哪个地方检测的最准；应该做哪些基因检测，都是我们后续需要要进行探索的，现在还有一些前瞻性的研究正在进行。
总结
1）对于驱动基因EGFR或ALK突变阳性的病人，靶向治疗获益还是明显的。
2）对于后续筛选出哪些病人，适合进行术后辅助化疗，还需要更多研究的探索。可以考虑进行驱动基因分析或者ctDNA的监测。
视频导引：
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