肺癌是我国发病率和死亡率均居首位的恶性肿瘤，而如何规范肺癌的诊断与治疗，造福于患者是临床医生必须面临的问题。本系列文章来源梳理于北京协和医院肿瘤内科王颖轶教授每周日晚直播的【肺癌规范化诊疗系列讲座】，方便各位医生老师随时温故知新。
北京协和医院 肿瘤内科 教授
副主任医师，硕士生导师
北京肿瘤病理精准诊断研究会，青年精准诊疗分会，副主任委员、秘书长
CSCO青年专家委员会，委员
北京癌症防治学会，免疫治疗不良事件管理专业委员会，副主任委员
北京癌症防治学会，肺癌免疫治疗专业委员会，常务委员
中国医药教育协会，肺部肿瘤专业委员会，委员
北京医学奖励基金会，肺癌青年委员会，常务委员
北京肿瘤防治研究会,肺癌分委会，委员
中国医师协会，结直肠肿瘤专业委员会青年委员会，委员
中国医疗促进会，神经内分泌肿瘤分会青委会委员
北京市肿瘤质控中心，化疗专业委员会，委员
北京肿瘤学会临床研究专委会，常务委员
在职期间以第一作者发表SCI收录及核心期刊文章近30篇
诊断并成功治疗了国内外首例伴副癌综合征的小细胞肺癌扁桃体转移
主持国家创新工程基金、中国医学科学院青年基金、CSCO专项基金及吴阶基金等多项基金数百万元
主攻肺癌，罕见病的发病机制和基因图谱建立，靶向免疫等精准医疗的探索
擅长肺癌/消化道肿瘤/乳腺癌的精准诊疗，包括靶向治疗、免疫治疗等领域，擅长移动医疗管理及患者随访
本期主要讲解Ⅲ期不可切除的NSCLC其中EGFR突变患者的治疗模式。
回顾Ⅲ期不可切除NSCLC治疗模式的建立历程。
最开始只是进行单独放疗，5年生存率只有5%；1990年进行序贯放化疗，5年生存率提高到15%左右；2011年的RTOG9410研究同步对序贯放化疗取得了阳性结果，5年生存率提高到20%。
如图是Ⅲ期不可切除NSCLC各个方面不同角度的治疗策略优化。
无论是选择不同的化疗药物；在同步放化疗之前使用诱导化疗；还是同步放化疗之后加巩固化疗；亦或是加入靶向治疗；或者增加放疗剂量，总体的生存率与改进前进行对比都没有提高，因此所有的改变模式策略结果都是失败的。
针对Ⅲ期不可切NSCLC的回顾性研究
PACIFIC研究确实奠定了新的基础，它让局部晚期NSCLC的5年生存率从20%大跨度提高到了42%。
因此同步放化疗之后，只要病情稳定或者是肿瘤缩小的病人，建议是越快使用同步放化疗之后加免疫治疗越好。
研究者曾经发现，在28天以内和28天-42天之间两组中，入组的病人生存是有显著差异的。两组中，一组使用德瓦鲁单抗维持，一组使用安慰剂维持。如图所示5年生存率是42.9%，平均OS是48个月。
因此各大指南对于Ⅲ期不可切除非小细胞肺癌的优选推荐治疗模式均是同步放化疗之后加免疫治疗。
但是 PACIFIC研究有两个软肋。
第一个软肋：对于欧洲PACIFIC研究批准的是PD-L1≥1%这部分人群的适应症，由于PD-L1 ≤1%这部分人群HR是跨线的；但是对于北美PACIFIC研究是按照全人群分析的。
第二个软肋：如图可以看到对于EGFR突变状态阳性的这部分人群，无论是PFS还是OS，都是跨线的结果。
所有人都在思考：对于晚期EGFR突变一线治疗的病人，应用免疫治疗的效果不理想，那么对于Ⅲ期不可切除的非小细胞肺癌，它的治疗模式是否也应该划分为EGFR突变和非EGFR突变？
在一些回顾性的研究中，尤其是PACIFIC模式下，Ⅲ期不可切除伴EGFR突变的非小细胞肺癌患者。如图所示的三组病人，黑色组是同步放化疗之后加EGFR TKI；红色组是同步放化疗之后加德瓦鲁单抗，蓝色组是单纯的同步放化疗。
图示对EGFR突变的病人而言，黑色组的PFS是最长的，可以达到26个月；红色组的PFS是10个月；蓝色组的PFS只有6.9个月，和PACIFIC模式里预测的是差不多的。
LAURA是对于后续同步放化疗展开的针对EGFR突变的维持治疗模式的研究。研究设计完全仿照PACIFIC研究。
如图可以看到在同步放化疗或者序贯放化疗之后，病人会随机分到奥西替尼组和安慰剂组。随着进展的揭盲，可以允许交叉，目前研究正在进行中。（目前协和医院正在进行，有意愿的患者可以联系我）。
局晚期NSCLC伴EGFR突变人群的真实世界研究
如图是几个对于EGFR突变局晚期的病人的真实世界的研究，还包括一些单臂研究。
第一个是Kindle研究：Kindle研究纳入了来自20个国家中的3151例病人，实际上是一个对真实世界治疗模式的观察。其中大部分病人肿瘤比较大，淋巴结转移相对比较多。如图所示是以ⅢA期和ⅢB期为主，主要是腺癌，还包括一部分鳞癌病人。
Kindle研究中对于亚洲人的EGFR突变率达到34%，当然对于我们国家而言EGFR突变率确实会更高。
中东只有20%，拉丁美洲能达到28%，总体EGFR突变率是31.7%。
治疗模式来看，对于EGFR野生型主要的治疗模式是同步放化疗、包括化疗、包括图中浅紫色的序贯放化疗、包括浅蓝色的外科手术加化疗、包括单纯放疗、包括其他治疗模式。
而对于EGFR突变型，最主要的治疗模式是靶向治疗，其它和EGFR野生型差不多。
如图所示，EGFR突变型的PFS和EGFR野生型的PFS是差不多的，都可以接受同步放化疗。从中位OS来看，EGFR突变型的生存是略优的。
EGFR突变型随着同步放化疗之后的进展，后续的治疗手段比较多，因此EGFR突变型和EGFR野生型之间还是存在一定差异，但是并没有达到统计学的差异，p值是0.06。
当然对于EGFR突变型，它包括的病人年龄更大，女性更多，因此生存没有拉开明显的差距。
对于不可切除的EGFR突变型病人，同时接受同步放化疗和TKI。
TKI组在PFS取得了一定的优势，是14.6个月对比10.5个月，但是从OS来看还是同步放化疗这组更长。
当然就像我们刚才说的，同步放化疗这一组的入组人群也许一般的状况更多更好，或者说合并症更少、更能耐受，因此两者之间还是有显著性的差异。
无独有偶，中国医科肿瘤医院做了REFRACT研究，研究设计同是分为三组：一组是同步放化疗或序贯放化疗；二组是TKI加放疗，即用TKI来代替同步放化疗中的“化”；三组是单纯的EGFR TKI。
REFRACT是一个回顾性研究，纳入的是2012年-2018年的病人，研究者做了差异匹配性分析，以求达到和前瞻性一样的效果。
基线特征来看突变率是24.1%，其中19和21外显子突变最为常见。单纯的靶向治疗是同样的结果。
在目前模式还没有改变的情况下，Ⅲ期不可切的标准治疗还是同步放化疗或者序贯放化疗，因此如果有针对局晚期EGFR突变的病人要使用单纯的靶向治疗的情况，一定针对的是老年人或体力状况比较差的病人。
从OS来看，放疗+靶向治疗的OS是最长的，是67.4个月，远超过同步放化疗组和TKI组。针对靶向治疗+TKI组对比同步放化疗组，P值有差异，HR是0.61。
如图可以看到代表放疗+靶向治疗的红色高高在上，对于蓝色单纯的CRT和绿色单纯的靶向治疗，两条线是交错在一起，P值没有显著性差异。
从PFS来看，放疗+靶向治疗的PFS也是最长的，能达到26个月。
单纯的TKI比单纯的同步放化疗的PFS长一点，但总体的OS之间并没有统计学的差异。因此PFS三条曲线分的比较开的，无论是单纯的靶向治疗还是单纯的放疗，PFS都比同步放化疗要好。
从局部转移和远处转移来看。
左边降低局部转移中，可以看到放疗+靶向治疗是降低最多的，而对于右边增加的远处转移率，可以看到同步放化疗和放疗+靶向治疗是差不多的；无论是放疗+靶向治疗，还是单纯的靶向治疗，它们两者的累计率差不多，而对于同步放化疗而言是明显增高的。
山东于金明院士团队在早年做了RECEL研究。
RECEL研究是放疗+靶向治疗对比同步放化疗的研究，是一个II期研究。入组了41例病人，本来计划入组100例，但入组太慢。
他们在研究中使用的靶向药是特罗凯。纳入的病人以ⅢA期、ⅢB期为主，同时腺癌为主，Exon19和Exon21突变各占一半，非常符合中国的特点。
如图，放疗+靶向治疗的PFS是24.5个月，同步放化疗的PFS只有9个月。和刚才两个研究报道的结果基本上是一致的， P值有显著性差异，曲线分的比较开，但很可惜，例数太少。
从亚组分析来看，几乎各个亚组的右侧都是不跨线的，凡是跨线的亚组可能就是例数太少的原因，只有5例或者6例。
总体安全性来看，右侧的P值是没有显著性差异的，P值没有小于0.05的，因此安全性两组是一样的。
再来看RTOG 1306研究，如图可以看到该研究也是纳入了EGFR突变和ALK重排。
刚才提到的研究只是用放疗+靶向治疗对比同步放化疗。而RTOG 1306研究同时用放疗+靶向治疗+化疗来对比同步放化疗，总体例数是234个病人。
如图所示，厄洛替尼组纳入的病人比较少，只有14例，对比CRT组的PFS是21.2 个月对比9.2个月，有效率是50%对比26%，总体的SAE没有明显的增加。
再来看是日本的WJOG 6911L研究，它是单臂的研究，应用的是吉非替尼+同步胸腔的放疗，依然是放疗+靶向治疗的模式。
研究者希望研究的终点是两年PFS率从20%提高到40%，能够有统计学的差异。
但是很遗憾，两年的PFS率是29.6%，没有达到预设值。虽然增长超过了20%，因为20%是一个同步放化疗的基础值，但总体还是一定的延长。
OS也是61.1个月，和REFRACT研究是相差无几的。
4级或3级的不良反应主要集中在转氨酶上，其中包括肺炎、腹泻、皮疹等常见的副反应。
最后来看ADVANCE研究。
ADVANCE研究也是一个正在进行的研究，跟刚才LAURA研究不同的地方在于：LAURA研究是同步放化疗或者序贯放化疗之后进行维持的模式。
因为LAURA研究和PACIFIC研究是一个公司建立的，因此模式差不多；ADVANCE研究是用同步放疗+靶向治疗对比同步放化疗，希望做到Chemofree，即去化疗模式。
因此这种模式和REFRACT本身的回顾性研究是一致的。目前打算入组254例，主要终点是 PFS，次要终点是OS。
总结
关于Ⅲ期不可切除EGFR突变病人的探索，希望给大家提供一个新的思路。
1）目前Ⅲ期不可切除NSCLC病人有高度的异质性，建议这部分病人的治疗方案依然选择在同步放化疗基础之后进行免疫治疗的维持。
2）PACIFIC研究的亚组分析中对于EGFR突变的病人的效果并不是那么理想，因此针对PACIFIC研究的软肋，大家进行了不同的探索。主要集中在通过用放疗+靶向治疗这种模式代替放疗+化疗这种模式。
3）后续我们希望正在进行的研究将来能为我们提供一些群众医学的证据，来改变Ⅲ期不可切除EGFR突变患者这部分的格局。
视频导引：
【轶说肺癌】王颖轶教授：III期不可切除的EGFR突变（第二十五讲）
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