第一届中国年轻乳腺癌高峰论坛暨共识大会在12.18-12.19于广州成功召开，来自全国各地130余位顶级乳腺专家和多位欧美重磅乳腺专家相聚云端，就中国年轻乳腺癌的现状、内分泌、化疗、生育和妇科等临床医生重点关注问题进行了深入的探讨和热烈的讨论，其中复旦大学附属医院张剑教授就绝经前HR+乳腺癌卵巢功能抑制的三大临床热点问题给临床诊疗做了阐述和总结。
肿瘤内科 行政副主任 / 一期病房医疗主任
上海市“医苑新星”杰青人才获得者
长江学术带乳腺联盟 YBCSG 主委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会副召集人
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会候任主委
中国研究型医院协会乳腺专业委员会青委会副主委
国家抗肿瘤药物临床应用监测青委会副主委
乳腺癌整合防治全国专家委员会青委会副主委
上海市抗癌协会肿瘤药学专业委员会副主委
CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会常委
CSCO青年专家委员会常委
CSCO乳腺癌专家委员会委员
国家食品药品监督管理总局CDE首批化药临床兼职审评员
《Diseases ＆ Research》副主编
《Translational Breast Cancer Research》、《Gland Surgery》编委
第一/共同第一/通讯作者发表SCI论文40余篇（《Lancet Oncol》等）
荣获 全国首届妇幼健康科技奖科技成果奖一等奖、
上海医学科技奖一等奖、中国抗癌协会科技奖二等奖
一、GnRHa三月剂型（3M）与GnRHa一月剂型（1M）一样吗？对于联合AI或SERM类药物是否有区别？
张剑教授：就该问题，我们从如下几个维度进行分析：降雌疗效、卵巢逃逸、预后、安全性、经济性、依从性和真实世界数据。
从降雌疗效来看，3M可有效并快速降低雌激素至绝经后水平。在现有的文献中，以亮丙瑞林为代表，Boccardo等研究提示亮丙瑞林1M vs 3M在治疗后的第4w、12w、24w可有效降低E2至绝经后水平，两组E2水平非常接近，且差异无统计学意义。此外两种剂型均可在2-4周快速降低E2至30pg/ml以下，并在整个治疗期间维持在绝经后水平，大多数患者可在停药后快速恢复E2至绝经前水平。
在卵巢逃逸上，GnRHa 3M与1M卵巢逃逸率相当。首先从头对头对比研究中，戈舍瑞林1M 3例（3/38)患者发生逃逸，亮丙瑞林3M 5例（5/41）患者发生逃逸，两者对比无统计学意义（P=0.707）。但因该研究样本量小，我们从不同研究横向对比，可以看到戈舍瑞林1M的逃逸率为4.8%，亮丙瑞林3M逃逸率只有3.6%。在北京大学附属肿瘤医院的真实世界研究中治疗1年内E2≥30pg/ml的患者比例，戈舍瑞林1M为6.25%（2/32），亮丙瑞林1M为9.38%（3/32），亮丙瑞林3M中只有5.26%（2/38），且组间无统计学差异（P=0.888）。结合直接、间接对比以及中国的真实世界数据从看，无论GnRHa 1M还是3M在不同研究中逃逸率比例不同，但总体两种剂型逃逸比例基本相似。
从中山大学附属孙逸仙纪念医院的真实世界回顾数据来看，共纳入704例2008年1月-2020年12月确诊的I-III期术后绝经前HR+女性乳腺癌患者，分析1M与3M GnRHa+SERM/AIs治疗时24个月时的E2抑制率情况（E2≤30pg/ml的患者比例）。经过1：1的倾向性评分匹配，1M 与3M的E2、FSH、LH曲线基本类似，且两种剂型均在治疗1月时降低至绝经后水平，并在整个治疗期间维持。1M和3M的E2抑制率分别为95.3%和93.5%，3M的E2抑制率非劣效于1M[-1.9%(6.2%, 2.5%)]。不论联合AIs还是SERM，3月剂型非劣效于1月剂型，且治疗1-24个月期间，E2抑制率相似。GnRHa 1M VS 3M的3年DFS（89.7% vs 91.8%,P=0.854）、OS(95.3% vs 100%,P=0.061)无统计学差异。
在短期疗效分析后我们来看两种剂型的长期预后，其实无论是1M还是3月M都属于同一作用机制药物，通过抑制下丘脑-垂体-性腺系统起到降低雌激素从而达到治疗的目的，在前面的阐述中可知两种剂型均可快速并在治疗期间有效的降低雌激素，那两种剂型对长期预后的改善是否相似呢？从研究数据横向对比可知，亮丙瑞林3M联合TAM，5年DFS 90.4%，而戈舍瑞林1M联合TAM，5年DFS 89.8%，虽然尚无头对头对比研究，但是基本上DFS在同一量级上。结合药物作用机制的理解和研究数据可知两种剂型均可改善绝经前早期乳腺癌患者的预后。
在安全性上，两种剂型在潮热、头痛、关节痛、多汗等不良事件的发生比例上基本类似，两项头对头研究证实GnRHa 3M与1M均具有良好安全性。
从经济性上，复旦大学附属肿瘤医院发表的文章中通过最小成本模型分析比较两种剂型的成本差异。结果显示亮丙瑞林3 M与戈舍瑞林1 M比较的注射和相关就诊次数5 年内可减少28 次，直接非医疗成本（交通费+食宿费）和间接成本（劳动力损失）在1年、2年、3年、4年、5年分别减少4387元、8311元、11166元、13362元、15335元, 3M更具经济优势。
从依从性上，SOFT&TEXT研究当中，乳腺癌患者对GnRHa 1M的依从性不足，特别是在第3-4年的持续用药率＜35岁患者只有77%，≥35岁为83%，主要原因在于患者考虑没有复发和需每月来院就诊。而根据CBCS指南和研究数据可知，3月剂型即可减少患者的随访次数，又可契合随访周期帮助患者依从性的提高。
在指南推荐上，ASCO OFS、ABCCG共识中推荐GnRHa 3M可作为OFS治疗的一种选择，此外2021年CBCS和CSCO指南也认为1月剂型和3月剂型疗效基本相似。
综上所述，多个临床研究提示3M与1M均可快速并持久的降低E2至绝经后水平，且两种剂型在卵巢逃逸率、预后、安全性基本相似，无论是联合AI还是SERM，两种剂型在E2的抑制率基本无差异，并获得中山大学附属孙逸仙纪念医院数据的进一步验证。而从经济学和依从性来看，3M比1M更具优势。
二、 GnRHa治疗期间是否需进行雌激素水平监测？
张剑教授：大家在临床上之所以关注是否需要进行雌激素监测，主要还是顾虑患者卵巢逃逸的发生。首先在SOFT-EST研究中使用GnRHa 1M，当以E2＞2.72pg/ml作为卵巢逃逸率的界值时，逃逸率为6-25%。当以E2＞10pg/ml时，逃逸率为2-12%。而界值为＞20pg/ml时，逃逸率为2-7.5%，治疗3月、6月、12月、18月、24月、36月、48月的逃逸率分别为7.5%、6%、3%、3%、4%、0%、2%，随着治疗时间的延长逃逸率逐渐下降。从该研究可知，不同界值逃逸发生率不同，且目前尚无循证医学证据探讨卵巢逃逸对预后能力产生影响。
那是不是因为逃逸的顾虑需要进行常规反复监测呢？从全国730家医院性激素测定状况来看，有17种以上的技术方法和仪器设备正在使用，它们都有各自的参考范围。且雌激素水平随自然周期波动，在OFS治疗的基础上联用其他内分泌治疗也会影响雌激素水平。而斯坦福大学医院Albert Y.lin教授认为，目前尚未建立关于雌激素检测的最佳实践点和实验室检测标准。
再来看看国内外指南，NCCN指南、BCY4和ABC5指南中未明确推荐雌激素的检测，2021年St.Gallen的投票结果53.19%不建议进行雌激素水平检测。而国内的2021年CBCS、CSCO指南及OFS共识中明确不推荐常规进行雌激素水平监测，但需警惕有存在药物性卵巢功能抑制不全的可能性。
总结来说，雌激素的监测必要性不大。首先，GnRHa治疗中仅小部分患者会出现卵巢抑制逃逸，应以多少作为界值标准尚不清楚，是否影响患者预后亦无临床研究探讨。其次，反复监测无疑会增加患者医疗成本，而检测的仪器、试剂盒、时间点、实验室标准等还需进一步探讨。再者，国内外指南共识当中，不推荐进行常规监测。若患者治疗期间出现周期性症状或恢复月经，此时进行检测是比较合适的。
三、GnRHa治疗起始阶段，能否与AI同时使用？
张剑教授：从机制上来说， AI类药物在绝经前患者使用可刺激雌二醇水平升高。在既往的临床研究中，如TEXT研究中要求：AI在GnRHa起始后至少6周进行，或化疗完成后进行。 SOFT研究中要求：AI在GnRHa治疗6-8周后进行，但也可在GnRHa后立即开始，最迟不能晚于GnRHa起始治疗后10周开始AI治疗。
而国内外的指南和共识指出：AI需在OFS发挥作用以后，或者确认绝经状态下后再使用。结合第一部分探讨中的临床研究结果：无论是1M还是3M，GnRHa治疗通常在2-4周内将E2降至并稳定在绝经后水平。因此在2-4周后开始AI治疗更为合适的。
如上所述，AI如果在绝经前确实可以负反馈刺激雌激素的升高。SOFT、TEXT研究中可在GnRHa立即使用或6-8周开始使用，在国内的指南和共识中还是以2-3周推荐进行。我个人认为在GnRHa治疗的情况下也可同步使用AI，因GnRHa药物一进入体内就已开始起到降低雌激素的作用， AI此时引起的雌激素刺激也已被GnRHa所抑制，当然如能在GnRHa 2-4周后开始AI治疗更为合适。
苏公网安备32059002004080号
