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张剑教授：国际权威认可！T-DXd同时斩获全球三大指南二线治疗优选推荐

2021年12月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近些年来，HER2阳性乳腺癌的生存获得了明显的延长，这得益于不断涌现的新型抗HER2药物带来了治疗上的突破。其中，新型抗体偶联药物（ADC）T-DXd（Trastuzumab Deruxtecan）一经问世便声名鹊起，凭借DESTINY-Breast系列研究从后线稳步前推。今年9月份的ESMO大会报告了DESTINY-Breast03研究的惊艳结果。随后不到半年的时间内，T-DXd被三大国际权威指南一致推荐作为二线优选方案，相信随着越来越多的患者接受T-DXd治疗，HER2阳性晚期乳腺癌的生存将获得进一步的延长。【肿瘤资讯】特邀复旦大学附属肿瘤医院张剑教授对其进行深入解读。

张剑

主任医师

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科行政副主任 / 一期病房医疗主任
上海市“医苑新星”杰青人才获得者
长江学术带乳腺联盟YBCSG 主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会候任主任委员
中国研究型医院协会乳腺专业委员会青委会副主任委员
国家抗肿瘤药物临床应用监测青年专家委员会副主任委员
乳腺癌整合防治全国专家委员会青委会副主任委员
上海市抗癌协会肿瘤药学专业委员会副主任委员
CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会常务委员
CSCO青年专家委员会常务委员
CSCO乳腺癌专家委员会委员
国家食品药品监督管理总局CDE首批化药临床兼职审评员
《Diseases ＆ Research》副主编
《Translational Breast Cancer Research》编委
第一/共同第一/通讯作者发表SCI论文40余篇（《Lancet Oncol》等）
荣获全国首届妇幼健康科技奖科技成果奖一等奖、上海医学科技奖一等奖、中国抗癌协会科技奖二等奖

DESTENY-Breast03卓越数据实至名归，HER2阳性MBC新的里程碑

今年ESMO年会上，DESTINY-Breast03（简称DB-03）作为LBA1公布结果。该研究是首个头对头比较T-DXd和T-DM1两大ADC药物的多中心随机Ⅲ期临床研究^[1]。研究纳入524例既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗的不可切除或转移性HER2+乳腺癌患者，允许临床稳定脑转移患者入组。首次中期分析数据显示，DB-03研究在达到了主要终点，T-DXd组BICR（Blinded Independent Central Review）评估的PFS与T-DM1相比，具有高度的临床获益和统计学显著性（HR 0.28，P=7.8×10^-22），疾病进展风险显著降低72%，同时T-DXd组中位PFS尚未达到，T-DM1组的BICR评估中位PFS为6.8个月（图1）。次要终点结果提示，两组研究者评估的中位PFS分别为25.1个月和7.2个月（HR 0.26，P=6.5×10^-24）。虽然期中分析的OS尚未成熟，但也观察到OS获益的强烈趋势，12个月OS率分别是94.1% vs 85.9%（HR 0.56，P=0.007172）。两组的客观反应率（ORR）分别是79.7% vs 34.2%。安全性方面，T-DXd组的药物相关性间质性肺病情况也明显优于既往报告的数据，总发生率为10.8%，多为1~2级，3级ILD发生率仅0.8%，无4级或5级事件发生。

临床专家一致认为DESTINY-Breast03研究确立了T-DXd在HER2+晚期乳腺癌二线治疗中的地位，开启了抗HER2治疗新篇章。同时，T-DXd再次获得美国食品药品监督管理局（FDA）突破性疗法认定，用于治疗之前接受过一种或多种抗HER2治疗的不可切除或转移性HER2+乳腺癌患者。

图1. BICR评估PFS

三大指南与时俱进，T-DXd跃居二线治疗优选方案

2021年10月13日，ESMO发布MBC诊断、分期和治疗临床实践指南^[2]。在HER2+MBC部分，基于DESTINY-Breast03研究无进展生存期（PFS）的显著获益，总生存（OS）的明显获益趋势和良好的安全性数据，指南推荐在可及地区将T-DXd作为紫杉类和曲妥珠单抗治疗后进展的新的标准二线治疗（证据等级Ⅰ，推荐等级A）。同时，对于活动性脑转移但无局部治疗指征的患者，T-DXd也可作为二线治疗选择（证据等级Ⅱ，推荐等级A）（图2）。

图2. ESMO MBC指南推荐意见

2021年11月7日，不到一个月后，来自全球的乳腺癌专家学者在ABC6指南共识大会^[3]上，对HER2阳性MBC二线治疗进行了表决投票，结果显示89.1%的专家赞同，T-DX应作为曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗后二线治疗的优选方案（Ⅰ级证据，A类推荐）（图3）。

图3. ABC6指南共识专家投票

2021年11月24日，在同一个月，NCCN乳腺癌指南更新为2022年第1版^[4]，最大的更新内容在于将T-DXd作为HER2+晚期乳腺癌的二线治疗优选方案（1类证据），而将既往的标准二线治疗T-DM1改为其他推荐方案（2A类证据）（表1）。此外，NCCN指南还建议对于新辅助/辅助治疗6个月内（含帕妥珠单抗的方案为12个月内）快速进展的患者，也可考虑T-DXd作一线治疗。

表1. NCCN指南HER2+晚期乳腺癌治疗推荐

这三大指南作为乳腺癌领域最具权威性的管理指南，对于乳腺癌治疗具有重要指导意义。基于DESTINY-Breast03研究的惊艳疗效数据和坚实循证医学证据，T-DXd在乳腺癌指南共识中的地位不断提高，同时也推动着指南的革新，不断促进更为优化和合理的抗HER2策略。

临床路径革新，HER2+MBC生存预期将获得进一步延长

今年刚刚发表的一项真实世界数据显示，在2008-2017年间得益于多种靶向HER2药物的获批上市，HER2阳性晚期乳腺已经获得了明显的延长^[5]。DB-03研究的结果证实了T-DXd史无前例的PFS数据，即便是当前后线治疗仍然充足的前提下，尚未成熟的T-DXd的数据就已经提示强烈的生存获益，这提示T-DXd良好的疗效已近更早时间从PFS获益转化为OS获益，因此对于未来成熟后的OS数据更值得期待。

总结

综上，DESTINY-Breast03研究成为变革HER2+晚期乳腺癌治疗格局的领先者，重新定义了HER2+乳腺癌二线治疗新标准。相信随着各大权威指南的一致推荐和更广泛的临床应用，T-DXd将进一步彰显临床价值，为HER2+晚期乳腺癌患者带来更长的生存。

参考文献

1. Cortés J, Kim SB, Chung WP, et al. Trastuzumab deruxtecan vs trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients (Pts) with HER2+ metastatic breast cancer (mBC): Results of the randomized phase III DESTINYBreast03 study.2021 ESMO.LBA1.

2. A. Gennari, F. André, C. H. Barrios, et al. ESMO Clinical Practice Guideline for the diagnosis, staging and treatment of patients with metastatic breast cancer

3. 2021 ABC6 http://www.abc-lisbon.org/en/general-information/cooperations/abc6/1-725-1

4. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Breast Cancer Version 1.2022-November 24,2021

5. Ibragimova KIE, Geurts SME, Croes S, et al. Survival before and after the introduction of pertuzumab and T-DM1 in HER2-positive advanced breast cancer, a study of the SONABRE Registry. Breast Cancer Res Treat. 2021 Jul;188(2):571-581.

6. Baselga J, Swain SM. CLEOPATRA: a phase III evaluation of pertuzumab and trastuzumab for HER2-positive metastatic breast cancer. Clin Breast Cancer. 2011 SABCS

7. Verma S, Miles D, Gianni L, et al. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. 2012 ASCO

责任编辑：JO
排版编辑：Tina