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双靶转换,异曲同优——一例新辅助转换使用汉曲优®联合帕妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌的病例分享

2021年10月19日
病例分享:北京医院 杨鑫
专家点评:北京医院 华彬、天津医科大学肿瘤医院 刘红

HER2阳性乳腺癌的恶性程度较高,更易复发和转移,约占全部乳腺癌的20%~30%。随着抗HER2靶向药物的问世,大大改善了这一类乳腺癌患者的预后。目前“曲帕”双靶新辅助治疗方案已写入指南并在临床上逐渐推广,本文通过回顾一例局部晚期、HER2阳性的乳腺癌病例,向大家阐述“曲帕”双靶新辅助治疗HER2阳性乳腺癌的临床疗效及安全性,同时也验证了国产曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合应用的显著疗效。


注:本文中汉曲优®为复宏汉霖研发生产的曲妥珠单抗

病例分享

               
杨鑫
主治医师

国家老年医学中心/北京医院乳腺外科
中国医药教育协会乳腺疾病青年委员会委员
北京乳腺病防治学会青年委员
中国性学会乳腺病专委会委员
中国研究型医院协会肠外肠内营养专业委员会青年委员
北京中西医结合学会肠外肠内营养分会青年委员

病例简介

患者:女,34岁,身高162cm,体重75kg,体表面积1.84。

主诉:发现右乳肿物4个月,确诊乳腺癌1个月。

现病史:患者4月前,发现右乳肿物,无触痛,无皮肤红肿,患者未予重视;1月前因肿物增大伴皮肤改变就诊,行超声检查提示右乳肿物伴腋窝淋巴结肿大,行穿刺检查右乳肿物及腋窝均为腺癌。

既往史:既往体健。

月经生育史:13岁初潮,平素月经规律,5~7/30天,G1P1。

个人史:无烟酒不良嗜好,无过敏史。

家族史:无肿瘤疾病家族史。

体格检查:双乳不对称。右乳形态不规则,乳头内陷,皮肤红肿,呈橘皮征;右乳乳头下方可触及直径约6cm肿物,质硬,边界不清;右侧腋窝可触及多发肿大融合淋巴结;左侧乳腺及腋窝未及明显异常;双侧锁骨上窝未及肿大淋巴结。

影像学检查

超声检查:右乳头皮肤层增厚,12点方向可见片状低回声,范围约3.8*2.2cm,边界不清,形态不规则,其内未见明显血流信号;右侧腋窝可见数个卵圆形低回声结节,边界清,部分形态不规则,较大者2.5*1.2cm,皮质增厚,淋巴门存在。

印象:右乳肿物,BI-RADS 5类,腋窝淋巴结转移可能。

图1 乳腺及腋窝超声

穿刺活检:

右侧肿物穿刺:病理提示浸润型乳腺癌,非特殊型,中分化(组织学评分3+2+1=6分,II级);

免疫组化:ER(40%+,强度:中-强),PR(<1%+,强度:中-强),Ki67(60%+),HER2(3+);

右侧腋窝淋巴结穿刺:腺癌。

核磁检查:右乳形态不规则,乳头凹陷,乳头及皮肤增厚及异常强化。右乳多发肿块,大者位于12点处,约3cm,增强曲线呈流出型。

右腋下I,II区多发肿大淋巴结,大者 1.6cm。

印象:右乳多发肿块,BI-RADS 6类,侵及乳头,皮肤癌栓及水肿,右腋I、II组淋巴结转移。

图2 乳腺核磁

引流区淋巴结及全身评估:锁骨上下及内乳区未见肿大淋巴结。胸腹CT、头核磁、全身骨扫描未见明显异常。

诊断:右乳浸润性癌伴腋窝淋巴结转移,ⅢB期(cT4N2M0),Luminal B型(HER2阳性)。

治疗方案及疗效评估

治疗经过:

新辅助治疗:多西他赛140 mg + 卡铂0.7 g + 曲妥珠单抗(赫赛汀®)(首剂600 mg,后续450 mg)+帕妥珠单抗(首剂840 mg,后续420 mg),3周一次。

OFS:GnRHa(醋酸戈舍瑞林缓释植入剂,3.6mg),4周一次。

疗效评估乳腺核磁(2个周期后)

右乳形态不规则,乳头凹陷,皮肤增厚,伴点、条状异常强化;右乳多发肿块,大者位于12点处,约1.6cm,增强曲线呈流出型。右腋下I,II区多发肿大淋巴结,大者 0.9cm。

印象:右乳多发肿块,BI-RADS 6类,肿块较前明显缩小;皮肤癌栓及水肿较前减轻,腋窝淋巴结较前缩小。

图3 乳腺核磁(新辅助治疗2个周期后)

继续原方案新辅助治疗,曲妥珠单抗更换为汉曲优®,其他药物不变。

疗效评估:乳腺核磁(4个周期后)

右乳形态欠规则,乳头凹陷,乳头及皮肤增厚,右乳见多发斑点状、小斑片状区域强化,大者位于12点,长径约1.1cm,不均匀强化,增强曲线呈流入型。右腋下多发淋巴结,大者短径0.7cm。

印象:原右乳多发肿块较前进一步缩小,已不见肿块形态,呈松散点片状,乳头侵犯及皮肤大致同前,腋窝淋巴结进一步缩小。

图4 乳腺核磁(新辅助治疗4个周期后)

继续完成6个周期原方案新辅助治疗。

手术及病理

新辅助6个周期后行右乳癌改良根治术。

术后病理:1. 标本中可见高级别粉刺样导管内原位癌,乳头、皮肤及各手术切缘均未见癌,Miller-Payne分级G5;原位癌免疫组化:ER(20%+,强度:弱),PR(-),HER2(3+),Ki-67(10%+)。2.腋窝淋巴结I、II、III区均未见转移癌(0/15)。

术后病理分期:ypTisN0M0。

术后辅助治疗:放疗+靶向治疗+内分泌治疗

1.术后区域放疗

2.靶向治疗:继续曲妥珠单抗(汉曲优®)+帕妥珠单抗(帕捷特®)双靶向治疗至1年

3.内分泌治疗:OFS(醋酸戈舍瑞林缓释植入剂)+来曲唑

全程管理

● 定期复查—抽血:血常规、肝肾功能、血脂;乳腺及引流区超声、胸腹CT、全身骨显像;

● 监测心电图、心脏彩超、心肌酶谱变化;

● 监测骨密度,防治骨质疏松。

目前患者无复发转移征象。

案例小结

该患者由于个人观念及家庭经济等原因导致就诊时右乳肿物较大并已累及皮肤,即使在确诊乳腺癌后仍拖延一个月才开始后续的检查与治疗,右乳腺及腋窝淋巴结穿刺病理提示乳腺癌伴腋窝淋巴结转移。根据CSCO、NCCN等指南推荐,此类患者建议进行新辅助治疗。该患者为绝经前HER2+/HR+乳腺癌,根据指南新辅助治疗方案选择了TCbHP方案(IA级)+戈舍瑞林。新辅助治疗期间我们选择了更为精准的乳腺核磁用以评估治疗效果,良好的治疗效果也坚定了患者的治疗信心,同时结合患者的经济承受能力,与患者深入沟通后,选择了价格相对更优、规格更加灵活的汉曲优®(曲妥珠单抗 150mg/支),在肿瘤消退良好的情况下完成了6个周期的新辅助治疗。术后病理显示该患者病灶中仅残留原位癌,Miller-Payne分级为G5,腋窝淋巴结无癌残留,达到pCR。对于新辅助治疗后达到pCR的患者,指南推荐继续应用双靶治疗。内分泌治疗的选择上考虑到患者年龄小于35岁,术前T4及腋窝淋巴结转移等高危因素,根据指南推荐,应用了OFS+AI的治疗方案。

在使用“曲帕”双靶治疗时,我们也在观察使用靶向药物需要重点关注的一些不良反应,主要包括可能导致的亚临床和临床心力衰竭,输注反应,肺部反应等,注意监测心电图动态变化、心脏超声射血分数是否改变等。患者在使用曲妥珠单抗(汉曲优®)和帕妥珠单抗期间未出现特殊安全性问题,并且截至目前无复发转移征象。

专家点评

               
华彬
主任医师、副教授、硕士生导师

北京医院乳腺外科主任
北京大学医学部副教授
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会乳腺癌多学科诊疗学组副主任委员
中国研究型医院学会乳腺专业委员会青年委员会副主任委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委
北京医学会外科学分会第一届青年委员会委员
中国临床肿瘤学会乳腺疾病专家委员会委员
中国医师协会肿瘤学分会乳腺癌学组委员

1、是否进行新辅助治疗?

患者为绝经前女性,月经规律,发现右乳肿物伴腋窝淋巴结肿大,并已累及皮肤,明确诊断为HER2阳性局部晚期乳腺癌。对外科医生而言,新辅助治疗可以使不可手术的患者获得手术机会;可手术患者降期保乳。除此之外,对于HER2阳性患者,新辅助获得病理完全缓解(pCR)的患者与未获得pCR患者相比,其无病生存期(DFS)和总生存期(OS)能够得到改善[1,2]。因此,目前大多数专家认为符合条件的患者应进行新辅助治疗,并且应采用预期pCR率高的新辅助治疗方案以改善患者的预后[3]。根据《中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌诊疗指南》2021版推荐[4],新辅助治疗的适应证应结合肿瘤分子分型、临床分期及患者意愿进行个体化治疗。满足以下条件之一者可选择术前新辅助药物治疗:肿块较大(>5cm)、腋窝淋巴结转移、HER2阳性、三阴性、有保乳意愿但肿瘤大小与乳房体积比例大难以保乳者。本案例中结合患者年龄、肿瘤分子分型、临床分期以及自身意愿,选择新辅助治疗是合适的。

2、新辅助方案的选择和循证证据?

本例患者符合新辅助腋窝淋巴结转移、HER2阳性的条件,根据《中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌诊疗指南》2021版推荐[4],并结合患者意愿,确定了TCbHP(多西他赛+卡铂+曲帕双靶)的方案。在NeoSphere研究证实了曲妥珠单抗和帕妥珠单抗与多西他赛联合进一步提高了pCR率,THP组相比TH组的pCR率分别为45.85%和29.0%[5]。PEONY研究也证实,在中国人群中,THP方案相比TH方案,pCR率可以得到显著提升,分别为39.3%和21.8%[6]。TRYPHAENA研究显示,曲帕双靶联合多西他赛+卡铂(即TCbHP方案)术前6个周期后肿瘤pCR率高达66.2%,且联合方案的心脏安全性良好[7]。在本案例中采用TCbHP新辅助治疗,经过6个周期的治疗后达到病理学完全缓解,且耐受性良好。

               
刘红
教授、主任医师、博士生导师

天津医科大学肿瘤医院乳腺中心
中国抗癌协会学术部副部长
中国抗癌协会肿瘤预防科普专委会副主任委员
中国医师协会外科医师分会乳腺外科医师委员会常委
中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学专委会常委
中国老年保健医学研究会女性健康分会主任委员
北京乳腺疾病防治学会外科专委会常委

1、汉曲优®(曲妥珠单抗生物类似药)能否与帕妥珠单抗联合应用?

“曲帕”双靶联合应用增效效应的本质是作用机制的互补。曲妥珠单抗和帕妥珠单抗都是细胞表皮生长因子受体HER2的抑制剂,通过靶向细胞表面的HER2蛋白,一方面可以激活免疫细胞发挥抗肿瘤作用,一方面也能阻断HER2下游细胞内信号转导通路,从而阻断癌细胞的增殖信号。曲妥珠单抗通过结合HER2受体的胞外结构域IV,主要阻断HER2与HER2形成“同源二聚体”[8];帕妥珠单抗通过结合HER2受体的胞外结构域II,主要阻断HER2与HER3形成“异源二聚体”[9]。由于二者作用机制的互补,联合应用产生协同效应。汉曲优®是曲妥珠单抗生物类似药,通用名与原研药相同,无论在结构上还是临床疗效上都证实了与原研药的高度相似性,其抗HER2的作用机制与原研药完全一致,因此,汉曲优®与帕妥珠单抗联合应用同样能够实现作用机制互补,达到协同增效的作用。

2、曲妥珠单抗生物类似药在临床上能否全面放心替代使用?

为满足全球患者对高质量、可负担药物的需求,中国企业依照欧盟和中国生物类似药研发要求的相关法规,历经10年自主研发出“中国籍”注射用曲妥珠单抗——汉曲优®。Ⅲ期临床研究结果显示,汉曲优®与原研曲妥珠单抗疗效等效,安全性、免疫原性相似[10]。2020年Zercepac®/汉曲优®(HLX-02)在欧盟及中国同步上市,国内外均获批原研药全部适应症,包括HER2阳性转移性乳腺癌、早期乳腺癌、转移性胃癌治疗的适应症。目前,包括汉曲优®在内,欧美已经有6款曲妥珠单抗生物类似药获批上市,并得到了包括NCCN、ESMO、CSCO及CACA等乳腺癌诊疗指南的用药推荐,指南中指出生物类似药与原研产品疗效等同、安全性相似,临床上可以替代使用[4,11-13]。本案例新辅助治疗用的曲妥珠单抗在2周期后由原研药替换为国产的曲妥珠单抗生物类似药(汉曲优®),其与帕妥珠单抗联合使用至6周期,患者术后病理达到pCR,耐受性良好,显示出不同厂家的曲妥珠单抗与帕妥珠单抗联合使用,同样获得了良好的抗肿瘤活性。

参考文献

1. Von Minckwitz G, Untch M, Blohmer JU, et al. Definition and impact of pathologic complete response on prognosis after neoadjuvant chemotherapy in various intrinsic breast cancer subtypes. J Clin Oncol 2012;30(15):1796-1804

2. Cortazar P, Zhang L, Untch M, et al. Pathological complete response and longterm clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis. Lancet 2014;384(9938):164-72.

3. A D L G, B W E, C V S, et al. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort.[J]. The Lancet, 2010, 375(9712):377-384.

4. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 乳腺癌诊疗指南2021版[J]. 2021

5. Plg A, Ptp B , Yhi C , et al. 5-year analysis of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in patients with locally advanced, inflammatory, or early-stage HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a multicentre, open-label, phase 2 randomised trial. 2016.

6. Efficacy, Safety, and Tolerability of Pertuzumab, Trastuzumab, and Docetaxel for Patients With Early or Locally Advanced ERBB2-Positive Breast Cancer in AsiaThe PEONY Phase 3 Randomized Clinical Trial[J]. JAMA Oncology, 2020.

7. Schneeweiss A, Chia S, Hickish T, et al. Pertuzumab plus trastuzumab in combination with standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer: a randomized phase II cardiac safety study (TRYPHAENA)[J]. Annals of Oncology, 2013, 24(9):2278-2284.

8. Goldenberg MM, et al. Trastuzumab,a recombinant DNA-derived humanized monoclonal antibody,a novel agent for the treatment of metastatic breast cancer. Clin Ther,1999. 21(2): 309-18.

9. Rocca A, et al. Pharmacokinetics,pharmacodynamics and clinical efficacy of pertuzumab in breast cancer therapy. Expert Opin Drug Metab Toxicol, 2015. 1(10): 1647-63.

10. XU B, ZHANG Q, SUN T, et al. Efficacy, Safety, and Immunogenicity of HLX02 Compared with Reference Trastuzumab in Patients with Recurrent or Metastatic HER2-Positive Breast Cancer: A Randomized Phase III Equivalence Trial[J]. BioDrugs, 2021.

11. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) Breast Cancer,NCCN Guidelines for Patients® available at www.nccn.org/patients[J]. 2021, Version 1.2021 -January 15, 2021.

12. CARDOSO F, PALUCH-SHIMON S, SENKUS E, et al. 5th ESO-ESMO international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 5)[J]. Ann Oncol, 2020, 31(12): 1623-1649.

13. 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2021年版)[J]. 中国癌症杂志, 2021, 31(08):770-856.


责任编辑:JO
排版编辑:Han

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评论
2022年03月01日
石常庆
沛县人民医院 | 肿瘤科
曲帕”双靶联合应用增效效应的本质是作用机制的互补。
2022年02月27日
赵崇
葫芦岛市连山区人民医院 | 肿瘤科
随着PD-1抑制剂的不断开疆拓土,从胃癌的后线不断地平移向前,现在已经妥妥的在一线站稳脚跟,当然还得找到合适的人生伴侣(化疗)共赴山海
2022年02月26日
赵瑞
漯河市中医院 | 血液内科
曲妥珠单抗通过结合HER2受体的胞外结构域IV,主要阻断HER2与HER2形成“同源二聚体”[8];帕妥珠单抗通过结合HER2受体的胞外结构域II,主要阻断HER2与HER3形成“异源二聚体”[9]。由于二者作用机制的互补,联合应用产生协同效应。