乳腺癌是中国乃至全球发病率最高的女性恶性肿瘤，同时也在严重威胁乳腺癌患者的生存。大量临床研究与实践证实，新辅助“妥妥”双靶使得众多HER2阳性乳腺癌患者显著获益，对高危患者，例如激素受体阴性、淋巴结转移等有更大的获益，效果比单靶治疗更加理想。本文通过一例HER2阳性乳腺癌的病例，向大家介绍汉曲优®联合帕妥珠单抗新辅助治疗HER2阳性乳腺癌的临床疗效以及安全性情况。
注：本文中汉曲优®为复宏汉霖研发生产的曲妥珠单抗
病例分享
海南医学院第二附属医院乳甲外科主治医师
海南省抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
海南省医师协会乳腺病专业委员会委员
海南省肿瘤防治协会乳腺肿瘤整形专业委员会委员
病史简介
患者：女，53岁，已绝经，孕1产1。
主诉：发现左侧乳腺肿块半年余。
既往史：4年前行子宫以及双附件全切术，具体不详；既往肺结核病史，经治疗后复查未见明显肺结节或空洞。无食物过敏史，无既往外伤史，无输血史，无高血压、糖尿病、冠心病等病史。
家族史：否认家族直系成员有类似病史。
体格检查：左侧乳腺可触及一质硬肿物，大小约8.0*6.0cm，边界不清，形态不规则，活动度差，触之无压痛，乳头稍内陷，无橘皮征；右乳未触及明显肿块；左侧腋窝可触及数枚肿大淋巴结，较大约1.5*1.0cm；右侧腋下及双侧锁骨上未触及肿大淋巴结。
左侧乳腺内结节，（BI-RADS分级：5类）
图1. 2020.11.09乳腺B超影像
左侧乳腺内可见一较大低回声区,最大范围88*60*19mm, 低回声团边界不清，内回声欠均匀。左侧腋窝可见多个淋巴结回声，其中一个大小约18*8mm，结构不清，皮质增厚。
2020.11.20影像学检查（MRI）
图2. 2020.11.20乳腺MRI影像
左侧乳腺软组织肿块，结合病史考虑乳腺癌并左腋窝淋巴结转移可能（BI-RADS 5类），邻近皮肤增厚，乳头凹陷，与胸大肌分界欠清。
2020.11.10穿刺活检
（左侧乳腺肿块）穿刺标本：1、乳腺浸润性小叶癌；2、免疫组化结果显示：ER（弱+，10%），PR（－），HER2（3+），Ki-67（+，80%）。
（左侧腋窝淋巴结）穿刺标本：1、结合临床病史，组织形态及免疫表型，符合淋巴结转移性乳腺癌；2、免疫组化结果显示：ER（5%+），PR（－），HER2（3+），Ki-67（+，70%）。
图3. 乳腺活检病理镜下所见
图4. 乳腺穿刺免疫组化结果
临床诊断：左乳浸润性癌 cT4N2M0 IIIb期。
治疗方案及疗效评估
治疗方案：新辅助化疗
策略定为TCbHP方案，白蛋白紫杉醇+卡铂+汉曲优®+帕捷特®。
用量：汉曲优®，首剂8mg/kg，后6mg/kg d1, q3w；帕妥珠单抗，首剂840mg，后420mg d1, q3w；白蛋白紫杉醇360mg，d1, q3w；卡铂520mg，d1, q3w；
每周期进行一次疗效评估（乳腺B超）
完成6周期新辅后影像学资料提示病灶较前退缩明显，且患者耐受较好，与患者及家属沟通后完成8周期新辅助化疗。
疗效评估：评估临床疗效为PR。
图5. 从左往右：治疗前、3周期后、8周期后B超影像
图6. 从左往右：治疗前、8周期后MRI影像
表1. 治疗前后病灶影像学变化情况
2021-05-24行左乳腺癌改良根治术
图7. 术后病理镜下所见
术后病理结果：1.（左腋窝淋巴结）淋巴结均未见癌转移（0/9），且未见明确泡沫细胞聚集。 2.（左乳腺肿块）新辅助治疗后标本，乳腺组织中未见癌，乳腺小叶萎缩，个别导管扩张，腔内可见泡沫细胞聚集，上、下、内、外、基底切缘及乳头均未见癌。Miller-Payne分级 5级。
术后病理诊断：左侧乳腺浸润性癌ypT0N0M0 （pCR）。
术后辅助治疗：维持汉曲优®+帕妥珠单抗双靶治疗+依西美坦，并行辅助放疗。
案例小结
该患者为HER2+乳腺癌，2021年CSCO乳腺癌指南指出，对于HER2+乳腺癌新辅助治疗1A类推荐TCbHP方案，即曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合化疗新辅助方案。经过8个周期的治疗，影像学评估乳腺原发灶、腋窝淋巴结缩小，临床疗效评价为PR，术后病理诊断为pCR。中国乳腺癌患者早诊率较低，大量患者在确诊时为II/III期，而且往往原发癌灶偏大，淋巴结阳性比例也高，有效的新辅助治疗实现pCR，大量临床研究与实践证明患者可借此长期获益。
HER2，又称为人表皮生长因子受体-2，与肿瘤的发生和侵袭密切相关，HER2阳性乳腺癌，恶性程度高、易复发转移。在乳腺癌的新辅助治疗中，HER2阳性乳腺癌是研究进展最快、获益最大的亚型。针对HER2阳性乳腺癌新辅助治疗方案的选择，经历了系列重磅研究的考验，目前曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗的方案，已成为HER2阳性乳腺癌新辅助治疗标准方案。
《CSCO中国生物类似药专家共识》指出生物类似药与参照药疗效等同、安全性相似，临床上可以替代使用，对于正在接受治疗的患者，临床医生可根据患者情况，决定是否由参照药转换成生物类似药，这样做是安全有效的。
专家点评
中山大学肿瘤防治中心内科 副主任
中国临床肿瘤协会（CSCO）理事
中国抗癌协会青年常务理事
中国抗癌协会少见病及原发灶不明肿瘤专委会副主委
中国抗癌协会临床化疗专业委员会秘书长，青委会常务副主委
中国临床肿瘤肿瘤协会（CSCO）乳腺专业委员会委员
广东省医学会肿瘤内科学分会副主委
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌分会副主任委员
广东省女医师协会乳腺癌分会副主任委员
1、HER2阳性乳腺癌患者，抗HER2生物类似药的替代显示出同样好的效果
新辅助治疗主要有三个目的：降期保乳；将局部晚期不能手术的患者转变为可手术患者；通过新辅助治疗可以获得治疗药物在患者体内的敏感信息，从而指导后续的治疗，让患者得到最大治疗获益。根据2021年CSCO乳腺癌指南，乳腺癌术前新辅助治疗的适应证主要如下：肿块>5cm；腋窝淋巴结阳性；HER2阳性；三阴性以及有保乳意愿但是肿瘤大小与乳房体积比例大难以保乳的患者[1]。对于HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的选择，主要是以抗HER2的靶向治疗作为基础，然后辅以化疗。NeoSphere、PEONY研究结果显示，将曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗+化疗进行联合（THP），与曲妥珠单抗＋多西他赛相比，结果显示双靶＋化疗的病理完全缓解（pCR）率显著提高[2,3]；KRISTINE研究结果显示，多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（TCbHP）方案可使患者获得高达97.5%的3年IDFS[4]。因此，2021年新版CSCO 乳腺癌指南，对HER2阳性乳腺新辅助治疗方案1A推荐TCbHP方案。
2、HER2阳性乳腺癌术后辅助治疗方案的选择
新辅助治疗的一个重要意义，即通过早期药敏指征指导后续治疗，包括对辅助或复发后远期用药的指导。pCR是乳腺癌新辅助治疗常用疗效评估手段，术后是否达到pCR直接影响术后辅助治疗方案决策。而且，2014年Lancet发表一项大型Meta数据，纳入12 个临床试验、12993例乳腺癌患者，分析结果证明pCR 可以预测远期生存（EFS/OS)[5]。2021年新版CSCO 乳腺癌指南指出，新辅助治疗使用双靶的患者，若术后病理学诊断为pCR，则1A推荐维持双靶治疗。因此术后辅助治疗方案是合理的。与此同时，本案例中采用的曲妥珠单抗即为国产的曲妥珠单抗-汉曲优®，采用TCbHP新辅助治疗方案，术后病理达到了pCR，获益显著，这为以后生物类似药的应用提供了很好的参考。
海南医学院第一附属医院乳腺胸部肿瘤外科主任
海南医学院第一附属医院硕士研究生导师
海南省抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
海南省医学会胸心外科专业委员会常委
海南省医师协会胸外科专业委员会常委
海南省肿瘤防治协会各专业委员会常委
海南省医学会肿瘤专业委员会委员
海南省抗癌协会肿瘤消融专业委员会副主任委员
中国女医师协会第二届整形美容专业委员会常委
汉曲优®-曲妥珠单抗，与帕妥珠单抗联合用药，疗效显著，耐受性良好
基于汉曲优®（注射用曲妥珠单抗）的质量对比研究、临床前研究及 HL*02-HV01、HL*02-BC01 的关键临床研究结果，2020 年 7 月及 8 月，汉曲优®先后获得欧洲药品管理局（EMA）和中国国家药品监督管理局（NMPA）的批准上市，用于 HER2 阳性早期乳腺癌、转移性乳腺癌和转移性胃癌的治疗。HL*02-BC01 是一项在中国、菲律宾、波兰、乌克兰等 89 个中心同步开展的随机、双盲、国际多中心的 III 期临床研究，研究结果充分证明汉曲优®与原研曲妥珠单抗的相似性，有效支持了汉曲优®作为 HER2 阳性乳腺癌领域可负担的、高品质的治疗新选择的临床应用[6]。与此同时，三大指南NCCN-BC指南、ESMO-BC指南及CSCO-BC指南都推荐曲妥珠单抗生物类似药与原研产品疗效等同、安全性相似，临床上可以替代原研药全部使用方案[1,7,8]。本案例中采用的曲妥珠单抗即为国产的曲妥珠单抗-汉曲优®，其与帕妥珠单抗+化疗联合用于HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗，患者术后病理达到pCR，临床疗效显著。
1. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 乳腺癌诊疗指南2021版[J]. 2021
2. GIANNI L, PIENKOWSKI T,IM Y H,et al. 5-year analysis of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in patients with locally advanced, inflammatory, or early-stage HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a multicentre, open-label, phase 2 randomised trial[J]. Lancet Oncol, 2016, 17(6): 791-800. DOI: 10.1016/S1470-2045(16)00163-7
3. Shao Z, Pang D, Yang H, et al. Efficacy, Safety, and Tolerability of Pertuzumab, Trastuzumab, and Doceta*el for Patients With Early or Locally Advanced ERBB2-Positive Breast Cancer in Asia: The PEONY Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020;6(3):e193692. doi:10.1001/jamaoncol.2019.3692
4. Hurvitz SA, Martin M, Symmans WF, et al. Neoadjuvant trastuzumab, pertuzumab, and chemotherapy versus trastuzumab emtansine plus pertuzumab in patients with HER2-positive breast cancer (KRISTINE): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018;19(1):115-126. doi:10.1016/S1470-2045(17)30716-7
5. Cortazar P, Zhang L, Untch M, et al. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis [published correction appears in Lancet. 2019 Mar 9;393(10175):986]. Lancet. 2014;384(9938):164-172. doi:10.1016/S0140-6736(13)62422-8
6. *u, Binghe et al. “Efficacy, Safety, and Immunogenicity of HL*02 Compared with Reference Trastuzumab in Patients with Recurrent or Metastatic HER2-Positive Breast Cancer: A Randomized Phase III Equivalence Trial.” BioDrugs: clinical immunotherapeutics, biopharmaceuticals and gene therapy vol. 35,3 (2021): 337-350. doi:10.1007/s40259-021-00475-w
7. CARDOSO F,PALUCH-SHIMON S,SENKUS E,et al. 5th ESO-ESMO international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 5)[J]. Ann Oncol, 2020, 31(12): 1623-1649. DOI: 10.1016/j.annonc.2020.09.010
8. CCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®)Breast Cancer，NCCN Guidelines for Patients® available at www.nccn.org/patients [J]. 2021, Version 1.2021 - January 15, 2021
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