HER2阳性乳腺癌在乳腺癌中恶性程度较高，更易复发和转移，约占全部乳腺癌的20%~30%。随着抗HER2靶向药物的问世，大大改善了这一类乳腺癌患者的预后。目前“曲帕”双靶方案已经深入人心，但并不是所有患者都需要双靶向治疗，对于淋巴结阴性HER2阳性乳腺癌患者，需要综合其他高危因素选择最佳治疗方案。本文通过一例淋巴结阴性、HER2+/HR+乳腺癌的病例，向大家阐述曲妥珠单抗（汉曲优®）单靶辅助治疗HER2阳性乳腺癌的临床疗效以及安全性。
注：本文中汉曲优®为复宏汉霖研发生产的曲妥珠单抗
病例分享
河北省人民医院腺体外科主任
中国医师协会乳腺专业委员会委员
河北省医学会外科分会副主任委员
河北省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
河北省医师协会乳腺学组副组长
河北省医师协会甲状腺学组副组长
河北省高级职称评审专家
病例简介
患者：女，37岁，身高155cm，体重50kg，体表面积1.49。
主诉：发现左侧乳房肿物1天。
现病史：患者1天前无意间发左乳肿物，核桃大小，未诉红肿、疼痛等，无乳头溢液。
既往史：既往体健。
月经生育史：14岁初潮，平素月经规律，孕2产2。
个人史：无烟酒不良嗜好，无过敏史。
家族史：无家族类似疾病或遗传病史。
体格检查：左乳2-3点位可触及一肿物，大小约3*2.5cm，质硬，无压痛，表面欠光滑，边界不清，活动度一般。右侧乳腺未触及明显肿物。双侧腋窝及双侧锁骨上淋巴结均未触及肿大淋巴结。
影像学检查
超声检查（2020-06-22）：
左乳腺体层可见数个低回声结节。
其中2-3点位腺体边缘两个互相融合，较大者大小约28.1*25.4*17.0 mm，边缘欠清，形态尚规则，内回声欠均匀，可见多个斑点状强回声。较小者大小约21.1*17.1*12.2 mm，形态欠规则，回声欠均匀。彩色多普勒图：内可见丰富的血流信号。
另距乳头2点位30 mm处腺体层一低回声结节大小约19.8*17.9*9.1mm，形态尚规则，边界尚清，内回声尚均匀。彩色多普勒图：周边及内部可见短棒状血流信号。
图1. 乳腺超声（2020-06-22）
钼靶检查（2020-06-22）：
双乳腺呈不均匀致密类。
左乳外上象限可见一分叶融合肿块影，边缘毛糙，边界欠清晰，大小约62*58*23mm，其内可见多发微钙化；皮肤无增厚，乳头正常。右乳未见明显肿物及钙化，皮肤无增厚，乳头正常。双侧腋下未见明显肿大淋巴结影。
影像提示：左乳腺增生；外上象限肿块伴微钙化，考虑乳腺癌可能性大，建议手术，BI-RADS 5类。右乳腺增生，建议定期复查，BI-RADS 2类。
图2. 乳腺钼靶（2020-06-22）
引流区淋巴结及全身评估：
锁骨上下及内乳区未见肿大淋巴结。胸腹CT、全身骨扫描未见明显异常。
手术
患者拒绝行术前粗针穿刺活检，要求直接行手术治疗，术前交待病情，患者拒绝行前哨淋巴结活检。于2020-6-23在全麻下行左乳癌改良根治术，手术过程顺利，术后患者恢复良好。
术后病理
1. 左侧乳腺浸润性癌，结合免疫组化，考虑浸润性导管癌II级（肿瘤大小为3.8*2*1.8cm）。可见脉管内癌栓（CD34），未见明确神经浸润。
免疫组化：ER（约30%中等+），PR（约10%中等+），HER-2（3+），Ki-67（约30+），P53（-），CK5/6(-),P120(膜+)，E-cadherin（+），CK34βE12（+），EGFR（弱+），AR（＞90%中等+）。
2. 乳头、皮肤及基底软组织未见癌。
3. 区域淋巴结未见癌转移0/19。
图3. 左乳肿物病理标本图片（2020-6-23）
注明：患者术前影像学评估，钼靶为一处病变，超声为两处相邻肿物，结合术中情况及术后病理，考虑超声所提示两处肿物原因为位置接近，相互融合，术前超声探查不同切面所导致。
术后诊断：左乳浸润性导管癌，pT2N0M0 IIA期（HER-2过表达，HR阳性）
术后辅助治疗: 化疗+靶向治疗+内分泌治疗
1. 术后辅助化疗：2020-7-3至2020-11-27，AC（多柔比星脂质体+环磷酰胺），序贯TH（白蛋白紫杉醇+汉曲优®）8周期化疗
剂量：多柔比星脂质体50mg + 环磷酰胺900mg q3w*4，序贯 白蛋白紫杉醇300mg + 汉曲优®（首次8mg/kg，后续6mg/kg）q3w*4
2. 靶向治疗：化疗结束后（2020-12-17）继续使用汉曲优® 6mg/kg q3w*14，目前已完成11周期
3. 内分泌治疗：辅助化疗结束后（联同靶向治疗于2020-12-17开始），予以他莫昔芬10mg 2/日 po，维持5-10年
注：根据SOFT/TEXT研究，患者组织学分级G2、T＞2cm、腋结阴性，优先推荐患者使用OFS+TAM辅助内分泌治疗，患者ER为30%中等+，且患者拟抗HER-2治疗1年，向患者交代卵巢功能抑制的必要性，但患者无法接受卵巢功能下降所带来相关不良反应，因此未选择OFS。
全程管理
▪ 定期复查—抽血：血常规、肝肾功能、血脂；乳腺及引流区超声、健侧乳腺钼靶、胸腹CT、全身骨显像
▪ 监测心电图、心脏彩超、心肌酶谱变化
▪ 监测骨密度，防治骨质疏松
目前患者无复发转移征象。
案例小结
影像学检查显示该患者肿物较大者大小约28.1*25.4*17.0 mm，根据2021版《CSCO-乳腺癌诊疗指南》指出：若乳房原发肿物大小为2.0~5.0cm，应综合其他生物学指标选择是否先行药物治疗。但该患者术前拒绝行术前粗针穿刺活检，因此无法获得病理信息，未行术前新辅助药物治疗。术后病理显示该患者为HER2+/HR+非特殊类型乳腺癌，淋巴结阴性。对于HER2阳性乳腺癌患者，建议术后尽早使用曲妥珠单抗辅助治疗。2021版《CSCO-乳腺癌诊疗指南》明确HER2阳性乳腺癌辅助治疗方案应分层选择，对于腋窝淋巴结阴性但伴高危因素（如，肿瘤＞2cm，ER阴性等）的辅助治疗的I级推荐方案包括AC-TH和TCbH。结合患者腋结阴性，ER阳性等无明显高危复发因素和患者自身经济情况，最终选择了AC-TH方案。
该患者体重50kg，根据公斤体重计算曲妥珠单抗的用药剂量，除首次剂量400mg外，后续曲妥珠单抗的用量均为300mg。考虑使用原研曲妥珠单抗（规格440mg/支）每次都会产生余液，而使用汉曲优®（注射用曲妥珠单抗，150mg/支）更加方便，可避免余液保存带来的潜在安全性风险。同时结合患者的经济承受能力，与患者进入了深入沟通，选择了价格相对更优、规格更加灵活的汉曲优®。
在使用汉曲优®靶向治疗的时，我们也在观察使用曲妥珠单抗需要重点关注的一些不良反应，主要包括可能导致的亚临床和临床心力衰竭，输注反应，肺部反应和胚胎毒性。在输注过程前适当应用激素及抗过敏药物预防输注反应，在使用过程中注意监测心电图动态变化、心脏超声射血分数是否改变等。患者目前术后使用汉曲优®近1年时间（15周期），未出现特殊安全性问题，并且无复发转移征象。
专家点评
河北医科大学第四医院暨河北省肿瘤医院副院长
河北医科大学外科学学术带头人
河北医科大学外总教研室主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会副主任委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会河北分会主任委员
河北省肿瘤防治联合会执行主席
河北省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
河北省医学会外科分会乳腺癌学组组长
石家庄市第十、十一届政协常委
河北医科大学第二医院 乳腺、甲状腺肿瘤外科
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会委员
中国医师协会外科学分会甲状腺癌委员会（CTA）委员
中国医促会在甲状腺疾病委员会常委
中国医研会甲状腺疾病委员会常委
中国医学教育协会乳腺疾病委员会常委
河北省医师协会外科分会副主委
河北省医师协会外科分会甲状腺学组组长
河北省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主委
1、手术方式的选择
根据《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2019年版）》[1]推荐，针对具有保乳意愿且无保乳禁忌证的患者可进行保乳手术。保乳治疗的适应症包括：a. 临床Ⅰ期、Ⅱ期的早期乳腺癌：肿瘤大小属于T1和T2分期，且乳房有适当体积，肿瘤与乳房体积比例适当，术后能够保持良好的乳房外形的早期乳腺癌患者。对于多灶性乳腺癌（同一个象限的多个病灶），可尝试进行保乳手术。b.临床Ⅲ期患者（炎性乳腺癌除外）:经术前治疗降期后达到保乳手术标准时也可以慎重考虑保乳手术。该患者术前影像学初步判定无淋巴结转移，肿瘤大小为T2或T3分期，可直接或者新辅助治疗后行保乳手术。但该患者拒绝行术前粗针穿刺活检，拒绝术前新辅助药物治疗，要求直接行手术治疗。对于手术方式，在与患者及家属充分沟通后，该患者了选择改良根治术。但临床医生应做好患者宣教，包括术前穿刺活检、术后重建、前哨淋巴结活检，在充分知情的情况下选择合适手术方式。
2、腋窝淋巴结阴性、HER2阳性乳腺癌术后辅助治疗方案的选择
HER2阳性乳腺癌患者在手术后应尽早使用靶向药物进行辅助治疗，可降低复发，增加治愈的机会。根据APHINITY研究[2]，与使用含曲妥珠单抗的方案相比，使用含帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗的双靶治疗方案能够降低患者的复发风险，其中淋巴结阳性患者受益最显著。因此对于有高危复发风险，尤其是腋窝淋巴结阳性的患者，推荐使用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双靶治疗。但并不是所有HER2阳性患者都需要双靶治疗，对于腋窝淋巴结阴性的患者，需综合考虑其他危险因素（如肿瘤大、ER阴性、组织学3级、ki-67高表达等），选择最佳治疗方案。NSABP-31/N9831研究[3]确立了AC-TH(蒽环联合环磷酰胺序贯紫衫类药物联合曲妥珠单抗)优于常规AC-T化疗。BCIRG 006研究[4]确立了TCbH方案（多西他赛、卡铂联合曲妥珠单抗）也优于AC-T，可作为辅助治疗方案的另一个选择。该患者腋结淋巴结阴性、肿瘤T＞2cm，选用单靶方案中的AC-TH方案是合适的。
3、汉曲优®（注射用曲妥珠单抗）疗效显著，耐受性良好
汉曲优®为我国首个曲妥珠单抗生物类似药，通过完整证据证实了与原研曲妥珠单抗品质等同，其开展的全球多中心Ⅲ期临床试验显示，汉曲优®与原研曲妥珠单抗疗效等效，安全性、免疫原性相似[5]。2020年汉曲优®（HLX02，欧洲商品名Zercepac®）实现在欧盟及中国同步上市，国内外均获批HER2阳性转移性乳腺癌、早期乳腺癌、转移性胃癌治疗的适应症。目前，包括汉曲优®在内，欧美已经有6款曲妥珠单抗生物类似药获批上市，并得到了包括NCCN-BC指南、ESMO-BC指南的用药推荐，指南中指出生物类似药与原研产品疗效等同、安全性相似，临床上可以替代使用[6,7]。随着我国首个曲妥珠单抗生物类似药的上市，我国也先后在指南中做了更新，包括2021年《CSCO-乳腺癌诊疗指南》和2021年《CSCO-胃癌诊疗指南》均新增抗HER2生物类似药的阐述，明确生物类似药的使用价值[8,9]，同时应严密观察患者不良反应。并且在2020年首个《CSCO中国生物类似药专家共识》指出生物类似药与参照药疗效等同、安全性相似，临床上可以替代使用[10]。本案例中采用的曲妥珠单抗即为国产的曲妥珠单抗生物类似药（汉曲优®），患者抗HER2靶向治疗将近1年，临床疗效显著，耐受性良好。
1. 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会, 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2019年版). 中国癌症杂志. 29(8): p. 72.
2. Gunter, et al., Adjuvant Pertuzumab and Trastuzumab in Early HER2-Positive Breast Cancer. New England Journal of Medicine, 2017. 377(2).
3. Edith, et al., Trastuzumab Plus Adjuvant Chemotherapy for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive Breast Cancer: Planned Joint Analysis of Overall Survival From NSABP B-31 and NCCTG N9831. Journal of Clinical Oncology, 2014. 32(33).
4. Slamon, D., et al., Adjuvant Trastuzumab in HER2-Positive Breast Cancer. New England Journal of Medicine, 2011. 365(14): p. 1273-1283.
5. Xu, B., et al., Efficacy, Safety, and Immunogenicity of HLX02 Compared with Reference Trastuzumab in Patients with Recurrent or Metastatic HER2-Positive Breast Cancer: A Randomized Phase III Equivalence Trial. BioDrugs, 2021. 35(3): p. 337-350.
6. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) Breast Cancer，NCCN Guidelines for Patients® available at www.nccn.org/patients. 2021. Version 4.2021 — April, 2021.
7. Cardoso, F., et al., 5th ESO-ESMO international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 5). Ann Oncol, 2020. 31(12): p. 1623-1649.
8. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会, 乳腺癌诊疗指南2021版. 2021.
9. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会, 胃癌诊疗指南2021版. 2021.
10. 中国临床肿瘤学会抗淋巴瘤联盟, 生物类似药临床应用专家共识. 白血病.淋巴瘤. 30(3): p. 8.
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