世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布了2020年全球癌症数据，其中乳腺癌成为全球最常见癌症，严重影响女性的健康。乳腺癌的预后多与其分型有关，其中HER2阳性乳腺癌恶性程度较高，易出现复发和转移。随着靶向药物的问世，大大改善了这一类乳腺癌患者的预后。本文通过一例绝经前HER2+/HR+乳腺癌的病例，向大家阐述汉曲优®联合帕妥珠单抗新辅助治疗HER2阳性乳腺癌的临床疗效以及安全性。
注：本文中汉曲优®为复宏汉霖研发生产的曲妥珠单抗
病例简介
患者：女，39岁，初诊日期：2020-10-30
主诉：发现双乳肿物3年。
现病史：患者3年前体检行超声检查发现双乳肿物（具体不详），当时双乳无红肿、疼痛、破溃、橘皮样改变，无双乳头内陷、溢液，患者未在意。
既往史：既往体健，2009年行剖宫产术。
月经生育史：13岁初潮，平素月经规律。育有1女，哺乳1年。
个人史：无烟酒不良嗜好，无过敏史。
家族史：无家族类似疾病或遗传病史。
体格检查：双乳对称，双乳无红肿、破溃、酒窝征、橘皮样变。左侧乳头内陷。左乳3点位距乳头5cm处触及一肿物，约3*2.5cm大小，质硬，形态不规则，边界不清晰，活动可。左乳中央区可触及一肿物，约5*4cm大小，质硬，形态不规则，边界不清晰，活动可。左侧腋窝可及一枚肿大淋巴结，直径约1.5cm，质硬，形态规则，边界清晰，活动较好。左乳头无溢液。右乳未及明确肿物，右乳头无内陷或溢液。右侧腋窝及双侧锁骨上未及肿大淋巴结。
影像学检查
超声检查（2020-10-30）：
▪ 左乳6点位乳头旁低回声结节，约2.5*2.7*2.4cm ，边界不清，形态不规则，边缘多发毛刺及成角，内多发点状强回声，后方回声衰减，血流丰富。
▪ 左乳3点位乳头旁片状低回声区，范围约3.7*2.7*2.4cm ，边界不清，形态不规则，内多发点状强回声，边缘可见血流信号。
▪ 右乳9点位低回声结节，约1.1*0.7cm，边界清，形态不规则，内多发点状强回声，未见血流。
▪ 余双乳多发低回声结节，边界清，形态规则，未见明确血流信号。
▪ 左侧腋窝可见肿大淋巴结，约1.7*1.5cm大小。
图1. 乳腺超声（2020-10-30）
钼靶检查（2020-10-30）：
双乳外上象限可疑致密影；双乳未见明确肿物，未见明确恶性钙化征象。
核磁检查（2020-11-3）：
双乳多发不规则结节灶，伴左乳头内陷，左腋窝可见多发肿大淋巴结影。
图2. 乳腺核磁（2020-11-3）
经核磁影像评估后明确左乳经超声发现的低回声区连接在一起，即左乳肿物为1个：总范围约5.93*2.83cm。
全身评估：胸腹CT、头颅MRI、全身骨扫描未见明显异常。
穿刺活检病理：
▪ 左乳（3点及中央区）浸润性癌，非特殊型；7分，Ⅱ级；ER (80% 3+)，PR (20% 2+)，HER2 (3+)，Ki67 (50%+)
▪ 左腋窝淋巴结可见浸润性癌；ER (80% 2+)，PR (40% 1+)，HER2 (3+)，Ki67 (75%+)
▪ 右乳9点位肿物：纤维上皮性肿瘤
图3. 左乳肿物穿刺活检标本镜下所见（左100倍，右400倍）
初步诊断：左乳浸润性癌，伴腋窝淋巴结转移癌，cT3N1M0 ⅢA期 Luminal B型（ HER2 阳性）。
治疗方案及疗效评估
治疗过程-新辅助治疗：
新辅助治疗：2020-11-12至2021-2-26予以6个周期TCbHP
剂量：多西他赛120mg +卡铂500mg +汉曲优®（首次480mg/后续360mg）+帕妥珠单抗（首次840mg/后续420mg），q3w*6。
安全性：在新辅助治疗过程中，患者耐受性良好，未出现腹泻、心功能损伤等不良反应。
治疗过程中的疗效分析：
超声检查（2个周期后）：
▪ 左乳6点位乳头旁低回声结节，约1.0*0.8*0.6cm ，边界不清，形态不规则，边缘多发毛刺及成角，内多发点状强回声，后方回声衰减，血流丰富。
▪ 左乳3点位乳头旁片状低回声区，范围约2.3*1*1.2cm ，边界不清，形态不规则，内多发点状强回声，边缘可见血流信号。
▪ 左乳10点位乳头旁低回声结节，约1.1*0.8cm ，边界不清，形态不规则，内多发点状强回声。
▪ 左腋窝肿大淋巴结较前减小，皮质增厚，可见血流信号。
图4. 乳腺超声（2020-12-28）
核磁检查（2个周期后）：
左乳肿物明显减小，右乳肿物大小无明显改变，左腋窝肿大淋巴结减小。
超声检查（6个周期后）：
▪ 左乳3-4点位腺体片状低回声区，伴点状钙化。
▪ 左乳9-10点位乳头旁未见结节，可见点状、块状强回声。
▪ 双腋窝未见肿大淋巴结。
图5. 治疗6个后期后乳腺超声（2021-3-22）
核磁检查（6个周期后）：
左乳结节明显变小，左腋窝未见明显肿大淋巴结。评估临床疗效近CR。
图6. 治疗过程中核磁疗效比较
治疗过程-手术：
患者无保乳意愿，患者及家属强烈要求同时切除右侧乳腺，反复交代病情后，患者及家属仍坚持要求同时切除右乳，并签署知情同意书。
手术治疗：2021-3-30于全身麻醉下行“左乳癌改良根治术+右乳单纯切除术”。
术后病理：
▪ 左乳浸润性癌，非特殊型；肿瘤床位于乳头后方范围约15*9.5*3cm；
▪ 仅残留单灶小簇状浸润性癌，直径小于1mm；
▪ 残留2灶中级别导管原位癌，直径约3mm；
▪ 癌灶太小，无法评分分级，无法免疫组化；
▪ 脉管内未见癌栓，神经未见癌侵犯；
▪ 为新辅助治疗后组织学评级G4级；
▪ 余双乳多发纤维腺瘤；
▪ 左腋窝淋巴结未见癌转移（0/31），1枚可见治疗后改变；
▪ 左腋窝前哨淋巴结未见转移性癌（0/4），均未见治疗后改变。
病理分期：ypT1miypN0M0。
图7. 术后病理镜下所见（左40倍，右100倍）
治疗过程-术后辅助治疗：
放疗：外院规范放疗25次
继续双靶治疗至1年，方案为汉曲优® 6mg/kg+帕妥珠单抗420mg q3w；
内分泌治疗：OFS+阿那曲唑
全程管理
▪ 定期复查—抽血、超声、钼靶、肺部及肝脏
▪ 监测血压、血脂—心内科随诊
▪ 监测骨密度，防治骨质疏松—补钙、骨化三醇
目前患者无复发转移征象。
案例小结
该患者为绝经前HER2+/HR+乳腺癌，初次就诊时左乳癌肿范围较大，且左腋窝淋巴结有转移癌，符合新辅助治疗指征。在2021版《CSCO-乳腺癌诊疗指南》中，HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的首选推荐方案即为TCbHP方案（ⅠA）。经过6个周期的新辅助TCbHP双靶方案治疗后，影像学评估左乳癌肿灶明显缩小，术后病理提示仅存微小浸润癌，肿瘤最大径≤1mm，疗效评估接近pCR，说明新辅助靶向联合化疗方案疗效确切。患者在术前新辅助治疗及术后继续双靶等辅助治疗过程中，均无明显的心功能异常、腹泻等不良反应，说明药物有良好的安全性。
HER2+乳腺癌占所有乳腺癌患者的20%~30%，对于该亚型的乳腺癌患者，将来肿瘤复发转移几率较高。在靶向药物出现之前，这类患者的生存期较短，多数预后不良。抗HER2靶向药物的问世，特别是曲帕双靶联合方案的应用，明显改善了这类患者的生存和预后。早期乳腺癌新辅助治疗的目的和意义不仅在于降期保乳保腋窝，也具有药敏筛选作用。通过新辅助治疗获得pCR的患者，说明对治疗方案敏感，对术后辅助治疗和预后评估具有指导意义。
2021年《CSCO-乳腺癌诊疗指南》新增生物类似药章节，并且特别指出：抗HER2单抗（H），包括我国已上市的曲妥珠单抗、生物类似药。2020年《CSCO中国生物类似药专家共识》指出生物类似药与参照药疗效等同、安全性相似，临床上可以替代使用；对于正在接受治疗的患者，临床医生可根据患者情况，决定是否由参照药转换成生物类似药，这样做是安全有效的。该患者使用我国首个中欧双批的曲妥珠单抗生物类似药汉曲优®治疗后，达到近pCR，同样给患者带来了显著的疗效。
专家点评
北京大学第一医院乳腺疾病中心
北京医学会乳腺疾病分会委员兼秘书
CSCO乳腺癌专家委员会委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常务委员
中国医药教育协会肿瘤化学治疗专业委员会常务委员
中国女医师协会乳腺疾病研究中心常务委员
北京乳腺病防治学会国际医疗与合作专业委员会常务委员
北京乳腺病防治学会内科专业委员会常务委员
北京癌症防治学会乳腺癌精准靶向诊疗专业委员会常务委员
中华乳腺癌病学院学术委员会委员
中华临床医师杂志（电子版）编委、JCO乳腺肿瘤专刊中国版青年编委等
1、结合乳腺癌分子分型、临床分期及患者意愿确定治疗方案
患者穿刺活检病理检测结果显示：ER(80% 3+)，PR (20% 2+)，HER2 (3+)，Ki67 (50% +)，结合影像学信息诊断临床分期为cT3N1M0 IIIA期 Luminal B型（ HER2 阳性）。2016年发表在JAMA Oncology杂志上的Meta分析显示，HER2阳性乳腺癌新辅助治疗达pCR患者预后更佳[1]。通过新辅助治疗，可将不可手术的乳腺癌降期为可手术、不可保乳降期为可保乳、不可保腋窝降期为可保腋窝，并且可为医生提供药物药敏信息，从而指导后续治疗。根据CSCO-BC指南[2]，新辅助治疗的适应证应结合肿瘤分子分型、临床分期及患者意愿进行个体化治疗。满足以下条件之一者可选择术前新辅助药物治疗：肿块较大（＞5cm）、腋窝淋巴结转移、HER2阳性、三阴性、有保乳意愿但肿瘤大小与乳房体积比例大难以保乳者。本案例中结合患者年龄、肿瘤分子分型、临床分期以及自身意愿，选择新辅助治疗是合适的。
2、在抗HER2治疗中，曲帕双靶联合应用增强效应的本质是作用机制的互补
曲妥珠单抗和帕妥珠单抗都是细胞表皮一种生长因子受体HER2的抑制剂，通过靶向细胞表面的HER2蛋白，一方面可以激活免疫细胞发挥抗肿瘤作用，一方面也能阻断HER2下游细胞内信号转导通路，从而阻断癌细胞的增殖信号。曲妥珠单抗作为HER2的特异性抗体，通过结合HER2受体的胞外结构域IV[3]，主要阻断HER2与HER2形成"同源二聚体"（非配体途径活化）；帕妥珠单抗通过结合HER2受体的胞外结构域II[4]，主要阻断HER2与HER3形成"异源二聚体"（配体依赖途径活化）。“曲帕”双靶联合应用产生的抗HER2增强效应是基于二者作用机制的互补，具有协同效应。
北京医院乳腺外科主任
北京大学医学部副教授
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会乳腺癌多学科诊疗学组副主任委员
中国研究型医院学会乳腺专业委员会青年委员会副主任委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委
北京医学会外科学分会第一届青年委员会委员
中国临床肿瘤学会乳腺疾病专家委员会委员
中国医师协会肿瘤学分会乳腺癌学组委员
1、在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中，曲帕双靶联合方案是当前首选方案
临床研究证明，HER2阳性患者新辅助治疗，曲妥珠单抗联合化疗与单用化疗相比能够显著提高pCR率，奠定了曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中的标准地位。随着双靶时代的到来，临床专家普遍认可在新辅助治疗阶段，凡是符合单靶治疗的患者都可以考虑曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶向治疗。NeoSphere、PEONY研究均证实，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛双靶组较曲妥珠单抗+多西他赛单靶组可以显著提高患者pCR率[5,6]。KRISTINE研究证明TCbHP方案在新辅助治疗中的有效性和安全性，TRAIN-2研究显示与含蒽环方案相比，TCbHP方案可以获得相同的pCR率，且在中性粒细胞减少等毒性反应的发生率更低[7,8]。因此，2021年CSCO-BC指南指出术前治疗可以首选TCbHP方案。在本案例中我们也观察到汉曲优®联合帕妥珠单抗及多西他赛和卡铂用于新辅助治疗，疗效显著，耐受性良好。
2、汉曲优®-曲妥珠单抗，与帕妥珠单抗联合用药，疗效显著，耐受性良好
为满足全球患者对高质量、可负担药物的需求，中国企业依照欧盟和中国生物类似药研发要求的相关法规，历经10年自主研发出“中国籍”注射用曲妥珠单抗——汉曲优®。Ⅲ期临床研究结果显示，汉曲优®与原研曲妥珠单抗疗效等效，安全性、免疫原性相似[9]。2020年Zercepac®/汉曲优®（HLX-02）在欧盟及中国同步上市，国内外均获批HER2阳性转移性乳腺癌、早期乳腺癌、转移性胃癌治疗的适应症。目前，包括汉曲优®在内，欧美已经有6款曲妥珠单抗生物类似药获批上市，并得到了包括NCCN-BC指南、ESMO-BC指南及CSCO-BC指南的用药推荐，指南中指出生物类似药与原研产品疗效等同、安全性相似，临床上可以替代使用[2,10,11]。本案例中采用的曲妥珠单抗即为国产的曲妥珠单抗生物类似药（汉曲优®），其与帕妥珠单抗联合用于乳腺癌的新辅助治疗，术后病理接近pCR，临床疗效显著，耐受性良好，显示出不同厂家的曲妥珠单抗与帕妥珠单抗联合使用，同样显示出良好的抗肿瘤活性。
[1] BROGLIO K R, QUINTANA M, FOSTER M, et al. Association of Pathologic Complete Response to Neoadjuvant Therapy in HER2-Positive Breast Cancer With Long-Term Outcomes: A Meta-Analysis[J]. JAMA Oncol, 2016, 2(6): 751-760.
[2] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 乳腺癌诊疗指南2021版[J]. 2021
[3] Goldenberg MM, et al. Trastuzumab，a recombinant DNA-derived humanized monoclonal antibody，a novel agent for the treatment of metastatic breast cancer. Clin Ther，1999. 21(2): 309-18．
[4] Rocca A, et al. Pharmacokinetics，pharmacodynamics and clinical efficacy of pertuzumab in breast cancer therapy. Expert Opin Drug Metab Toxicol, 2015. 1(10): 1647-63.
[5] GIANNI L, PIENKOWSKI T, IM Y H, et al. 5-year analysis of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in patients with locally advanced, inflammatory, or early-stage HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a multicentre, open-label, phase 2 randomised trial[J]. Lancet Oncol, 2016, 17(6): 791-800.
[6] SHAO Z, PANG D, YANG H, et al. Efficacy, Safety, and Tolerability of Pertuzumab, Trastuzumab, and Docetaxel for Patients With Early or Locally Advanced ERBB2-Positive Breast Cancer in Asia: The PEONY Phase 3 Randomized Clinical Trial[J]. JAMA Oncol, 2020, 6(3): e193692.
[7] HURVITZ S A, MARTIN M, SYMMANS W F, et al. Neoadjuvant trastuzumab, pertuzumab, and chemotherapy versus trastuzumab emtansine plus pertuzumab in patients with HER2-positive breast cancer (KRISTINE): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2018, 19(1): 115-126.
[8] VAN RAMSHORST M S, VAN DER VOORT A, VAN WERKHOVEN E D, et al. Neoadjuvant chemotherapy with or without anthracyclines in the presence of dual HER2 blockade for HER2-positive breast cancer (TRAIN-2): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial[J]. The Lancet Oncology, 2018, 19(12): 1630-1640.
[9] XU B, ZHANG Q, SUN T, et al. Efficacy, Safety, and Immunogenicity of HLX02 Compared with Reference Trastuzumab in Patients with Recurrent or Metastatic HER2-Positive Breast Cancer: A Randomized Phase III Equivalence Trial[J]. BioDrugs, 2021.
[10] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) Breast Cancer，NCCN Guidelines for Patients® available at www.nccn.org/patients[J]. 2021, Version 1.2021 -January 15, 2021.
[11] CARDOSO F, PALUCH-SHIMON S, SENKUS E, et al. 5th ESO-ESMO international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 5)[J]. Ann Oncol, 2020, 31(12): 1623-1649.
排版编辑：Han
苏公网安备32059002004080号
