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【2021 ESMO】斯璐教授：瑞派替尼治疗KIT突变黑色素瘤，PFS、DoR更优，未来可期

2021年10月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近日，在2021欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，公布了瑞派替尼治疗KIT突变黑色素瘤的I期研究结果。数据显示，瑞派替尼（Ripretinib）治疗KIT突变黑色素瘤，客观缓解率（ORR）与既往其他KIT抑制剂报道的数据相似，中位无进展生存期（PFS）和缓解持续时间（DoR）优于既往数据，且安全性良好。针对这一结果，【肿瘤资讯】特邀专访北京大学肿瘤医院斯璐教授，基于目前KIT突变黑色素瘤的治疗现状，解读该研究的临床价值。

斯璐

主任医师，博士生导师，教授

北京大学肿瘤医院

黑色素瘤与肉瘤内科副主任

《CSCO免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南》执笔人

CSCO黑色素瘤专家委员会副主任委员

CSCO神经系统肿瘤专委会副主任委员

北京医学奖励基金会脑转移瘤专委会副主任委员

CSCO罕见肿瘤专委会常委

CSCO肉瘤专委会委员

CSCO患者教育专家委员会常委

CSCO免疫治疗专委会常委

《肿瘤学杂志》青年编委副主编

《Clinical Cancer Research》审稿专家

长期从事肿瘤内科、特别是黑色素瘤和肉瘤，骨、脑转移瘤的临床和转化医学研究。发表SCI论文50余篇，以第一或通讯作者发表SCI论文20余篇，总影响因子近200分，单篇最高他引次数超400次，在全球ASCO会议、ESMO Asia等国际会议多次做口头报告。参编著作4部。主持国家级和省部级基金6项。获得省部级科技进步奖4项。国家癌症中心研究论文特等奖1项。

目前KIT突变黑色素瘤的治疗现状

斯璐教授：白种人与黄种人之间基因突变特点存在差别，白种人以BRAF突变为主，占总突变率的50%~70%，其余为NF1、NRAS、TERT突变。我国黑色素瘤患者主要基因突变也是BRAF，约占25%，其余为KIT、NRAS、NF1突变，以及黏膜黑色素瘤中较少见的GNAQ、GNA11和mTOR通路基因突变。总体而言，我国黑色素瘤患者的基因突变特点为点突变占比少，大部分为拷贝数增加。针对BRAF突变驱动基因，BRAF抑制剂已获批上市；但针对其他点突变，尚缺乏特异性药物；针对基因扩增，由于尚未明确其真正的发生、发展机制，也缺乏精准的靶向治疗药物。

KIT突变最早发现于2006年，美国John A. Curtin教授所在的实验室发现美国肢端和黏膜黑色素瘤KIT突变比例非常高，分别占比39%和36%。自此，中国开始在黏膜黑色素瘤患者中开展KIT突变筛查，一代测序显示突变率约达7%，随着近年来二代测序（NGS）技术的广泛应用，KIT突变检出率更高，达15%~20%，这部分患者亟需针对性的治疗方案。在郭军院长的带领下，北京大学肿瘤医院2008年开展的临床研究显示，伊马替尼治疗43例KIT突变黑色素瘤的有效率约达23%，仅针对KIT 11外显子突变患者，有效率可达30%。2010年开展的研究显示，42例患者接受尼洛替尼的有效率约为26%，但上述有效率与BRAF抑制剂的相差较大，究其原因，可能由于大部分BRAF突变集中于V600位点，而KIT突变广泛分布于9/11/13/17/18号外显子。但令人惊喜的是，今年ESMO年会报道的一项研究结果表明，新型KIT抑制剂瑞派替尼（Ripretinib）治疗KIT突变黑色素瘤展示了令人鼓舞的疗效。

瑞派替尼治疗KIT突变黑色素瘤，mPFS高达10.2个月，DoR达9.1个月，优于既往数据

斯璐教授：既往伊马替尼等酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗KIT突变黑色素瘤存在一定的局限性。有效率为20%~30%，无进展生存期（PFS）约为3.5个月，有效患者的中位缓解持续时间（DoR）为7~8个月，大部分患者最终会发生致死性脑转移，长期缓解的患者较少。伊马替尼400mg治疗胃肠间质瘤（GIST）耐药后加量至600mg，甚至800mg，依然可发挥疗效，但黑色素瘤与GIST不同，伊马替尼用于黑色素瘤增量不增效，反而会增加副反应。接受伊马替尼治疗的患者，100%的患者会发生严重水肿，还可能出现胃肠道反应、皮疹、白细胞下降等。

本次ESMO年会报道的I期研究，共纳入26例KIT突变或扩增的晚期黑色素瘤患者，接受瑞派替尼150mg QD治疗。总体ORR为23%（表1），中位PFS 7.3个月。本研究纳入了11例（42%）KIT 17外显子突变的患者（既往研究显示TKI用于KIT 17外显子突变患者疗效欠佳，研究入组患者时会进行一定限制），以及9例（35%）KIT抑制剂经治的患者，若不考虑上述患者，瑞派替尼的有效率可达30%以上。瀑布图显示，尽管部分患者为疾病稳定（SD）状态，但已接近部分缓解（PR）水平，肿瘤缩小比例基本为50%（图1），泳道图显示缓解持续时间（DoR）达9.1个月（图2）。如仅入组KIT 11外显子突变的初治患者，其有效率相信将进一步提高。

表1 瑞派替尼总体疗效

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图1 靶病灶最长径较基线变化

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图2 瑞派替尼治疗和缓解持续时间

伊马替尼治疗KIT突变黑色素瘤患者的中位PFS仅约为3.5个月，BRAF抑制剂单药治疗BRAF突变黑色素瘤患者中位PFS达半年，国内BRAF抑制剂联合MEK抑制剂治疗BRAF突变黑色素瘤患者中位PFS达10~11个月。本研究最大的亮点是瑞派替尼用于初治患者的中位PFS达10.2个月（图3），基本接近于BRAF抑制剂联合MEK抑制剂治疗的数据。意味着瑞派替尼治疗KIT突变黑色素瘤患者真正意义上达到了与BRAF抑制剂的同等疗效水平，研究具有里程碑意义。

副反应方面，本研究报道的数据显示，外周水肿、皮疹、胃肠道反应的发生率均不高。瑞派替尼目前在国内已获批治疗晚期GIST，非常期待其在中国KIT突变黑色素瘤患者中发挥一定作用。

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图3 初治和经治患者PFS

希望并欢迎瑞派替尼进入国内外KIT突变黑色素瘤领域，更多探索值得期待

斯璐教授：无论有效率还是PFS，瑞派替尼均展示了疗效，与既往TKI的研究数据相比，mPFS提高明显，我非常希望本研究结果的公布能推动中国KIT突变黑色素瘤患者临床实践的改变。

目前瑞派替尼在国内尚无黑色素瘤适应症和指南推荐，临床应用需秉持审慎态度，若患者确实前期治疗效果欠佳，可在符合我国法律法规的前提下尝试该药。庆幸的是，瑞派替尼在国内已获批上市用于晚期胃肠间质瘤（GIST）4线治疗，存在获取途径。

希望瑞派替尼与中国专家合作开展进一步研究，加强机制探索，一方面，可在基础研究中探索其与免疫药物是否存在协同作用；另一方面建议加强瑞派替尼继发耐药机制例如是否存在mTOR通路活化的探索。同时在中国KIT突变黑色素瘤患者中尽快开展单药或者联合治疗的临床研究，展示中国数据，期待不久的将来，瑞派替尼能够得到中国CSCO黑色素瘤指南的推荐，使更多中国患者获益。

点击“阅读原文”查看——2021 ESMO e-Poster 1082P 瑞派替尼治疗KIT突变黑色素瘤I期临床研究

责任编辑：Marie
排版编辑：Frank