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【2021 ASCO儿童肿瘤】王娟教授点评：单一MAPK通路突变状态不足以预测对司美替尼单药治疗反应，需进一步探索机制

2021年06月29日

来源：肿瘤资讯

美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会于2021年6月4日至8日在线上召开。多项儿童肿瘤相关研究也公布了试验结果，并将在大会上作出口头报告。司美替尼（Selumetinib）用于存在MAPK通路异常的肿瘤患者应用如何？【肿瘤资讯】特邀请王娟教授对该来自NCI-COG儿科MATCH研究试验臂E的结果进行点评。

摘要号10008

Selumetinib in patients with tumors with MAPK pathway alterations： Results from Arm E of the NCI-COG pediatric MATCH trial.

司美替尼（Selumetinib）用于存在MAPK通路异常的肿瘤患者：来自NCI-COG儿科MATCH研究试验臂E的结果

研究背景

美国国家癌症研究所儿童肿瘤协会（COG）开展的MATCH研究，旨在分析儿科分子学特征，以指导临床治疗。研究纳入了1到21岁复发或难治性肿瘤患者，涉及多个瘤种，包含实体瘤、淋巴瘤以及组织细胞疾病。该II期临床研究采用的是基于遗传变异检测的分子靶向治疗。

MATCH研究的试验臂E评估了MEK抑制剂司美替尼（ARRY-142886）在MAPK通路异常肿瘤患者中的应用。MAPK通路异常包括：ARAF， BRAF， HRAS， KRAS， NRAS， MAP2K1， GNA11， GNAQ 热点突变；NF1灭活突变；BRAF融合。

研究方法

患者接受每剂25mg /m2的司美替尼（最大剂量为每剂75mg）PO BID治疗，28天为一个治疗周期，直到疾病进展或发生无法耐受的毒性；每2~3个治疗周期进行应答评估。主要终点为客观缓解率（ORR）；次要终点包括无进展生存期（PFS）。低级别胶质瘤患者被排除在外。

研究结果

在2017年10月至2019年8月期间，研究共纳入21例患者（中位年龄14岁；年龄范围：5~21岁），有20名患者对治疗的应答可评估。患者疾病诊断分别为高级别胶质瘤（HGG；n = 8），横纹肌肉瘤（n = 7），腺癌（n = 2），恶性周围神经鞘瘤、内胚层窦/卵黄囊肿瘤、丛状神经纤维瘤（PN）、神经母细胞瘤各1例。

检测到的MAPK通路改变包括NF1灭活突变（n = 8），以及KRAS（n = 8）、NRAS（n = 3）、HRAS（n = 1）和BRAF V600E（n = 2）的热点突变。未观察到客观反应的患者。3例患者的最佳应答反应为肿瘤稳定（HGG伴NF1突变，治疗6个周期；HGG伴KRAS突变，治疗12个周期；PN伴NF1突变，接受13个周期的治疗，后出现剂量限制性毒性而出组）。6个月无进展生存率为15%（95%置信区间：4%-34%）。

被认为可能、有一定概率或肯定归因于研究药物的不良事件包括3级葡萄膜炎、淋巴细胞减少和血栓栓塞事件各1例；4级CPK升高以及5级血栓栓塞事件各出现一例。

研究结论

在MAPK通路激活的难治性肿瘤儿童和年轻患者队列中，司美替尼没能使肿瘤消退。值得注意的是，2例HGG患者最初病情稳定，但最终分别在6个周期和12个周期后发生进展。

司美替尼此前已被证明在低级别胶质瘤和PN中的存在抗肿瘤活性，后又被FDA批准用于治疗PN。

而这项研究的结果表明，单一的MAPK通路突变状态不足以预测对司美替尼单药治疗的反应。对于一线化疗后患有持续性或进展性疾病的肿瘤患儿，司美替尼和其他MEK抑制剂可能需要与靶向或细胞毒性药物联合治疗，以获得最佳疗效。

参考文献

Carl E. Allen， Olive Eckstein， Paul M. Williams， Sinchita Roy-Chowdhuri， David R Patton， Brent Coffey，Joel M. Reid， Jin Piao， Lauren Saguilig， Todd Allen Alonzo， Stacey L. Berg， Alok Jaju， Elizabeth Fox，Douglas S. Hawkins et al. Selumetinib in patients with tumors with MAPK pathway alterations： Results from Arm E of the NCI-COG pediatric MATCH trial. ASCO PEDIATRIC ONCOLOGY 10008

专家点评

王娟

医学硕士、主治医师

中山大学儿童肿瘤科
中国抗癌协会儿童肿瘤专业委员会青年委员
广东省抗癌协会儿童肿瘤专业委员会委员
国际儿童肿瘤协会（SIOP）会员

近几十年来，儿童肿瘤患者的生存率有了很大改善，但复发难治儿童实体肿瘤患者生存率低，预后差，尤其是复发难治性高级别胶质瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤患者，长期生存率小于30%，需要寻找新的治疗方法。随着对肿瘤特定驱动基因生物学机制的深入认识和分子靶向药物的不断问世，部分恶性肿瘤的治疗模式发生了根本性改变。目前，复发难治恶性肿瘤开展基因检测，寻找靶点已成为趋势。司美替尼是一种选择性且有效的 ATP 非竞争性MEK1/2 抑制剂，已被授予孤儿药地位，国外已批准用于成人甲状腺癌的辅助治疗、1 型神经纤维瘤病和有症状、无法手术的丛状神经纤维瘤儿童患者。在儿童神经纤维瘤病1型相关和散发性复发/进展下丘脑和视神经胶质瘤显示了良好疗效。本研究是由美国国家癌症研究所儿童肿瘤协会（COG）开展，采用的是基于遗传变异检测的分子靶向治疗，主要评估司美替尼在MAPK通路异常儿童和年轻肿瘤患者中的客观缓解率，本研究中纳入了一些儿童常见复发难治瘤种，包括高级别胶质瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤，也纳入了腺癌、恶性周围神经鞘瘤、内胚窦/卵黄囊瘤、丛状神经纤维瘤。遗憾的是本研究中纳入的21例患者均未达到客观，提示单一的MAPK通路突变状态不足以预测对司美替尼单药治疗的反应，可能需要进一步探索司美替尼无效的机制以及是否存在其他驱动基因。值得注意的是，本研究中有3例患者获得疾病稳定，其中2例为高级别胶质瘤，提示司美替尼在高级别胶质瘤中有值得进一步研究的价值。

目前，司美替尼联合其他药物（比如奥西替尼、西罗莫司）在成人恶性肿瘤中显示了一定疗效。国际上也在开展司美替尼联合治疗的临床研究，比如司美替尼联合奥拉帕利治疗PARP抑制剂耐药的卵巢肿瘤、司美替尼联合PD-1单抗（ Pembrolizumab）治疗成人晚期/转移实体肿瘤、司美替尼联合化疗治疗成人晚期胆管癌、免疫治疗（PD-L1抗体Durvalumab与CTLA-4 抗体Tremelimumab）联合持续或间断司美替尼治疗非小细胞肺癌的临床研究等。对于儿童和年轻成人复发或难治性肿瘤高级别胶质瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、腺癌、恶性周围神经鞘瘤患者，也可尝试司美替尼联合其他靶向药物或细胞毒性药物，寻求有效联合治疗，改善难治复发患者生存率。

责任编辑：肿瘤资讯-Amy
排版编辑：肿瘤资讯-亚楠

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