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张频教授：解构乳腺癌新辅助化疗优化之路，把握精准施治，并行规范化、精细化管理

2021年08月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

新辅助治疗对于非转移性乳腺癌患者的长期生存具有至关重要的作用。新辅助治疗的治疗模式和药物选择不断发展，如何进一步优化新辅助化疗方案，提高患者的近期及远期疗效，并保证患者的良好生活质量成为当前研究热点。【肿瘤资讯】特邀中国医学科学院肿瘤医院张频教授进行专访，就新辅助治疗的重要意义、治疗进展和化疗方案优化等问题做出分享。

张频

主任医师，教授，博士生导师

中国医学科学院肿瘤医院内科
北京乳腺病防治学会内科专业委员会副主任委员
中国老年学会乳腺癌分委会副主任委员
北京医学会乳腺疾病分会副主任委员
中国医师协会乳腺疾病培训专家委员会常委

中国女医师协会临床肿瘤学专家委员会常委

中国研究型医院学会乳腺专业委员会常委

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员

北京医师协会乳腺疾病专家委员会委员

回首20载，新辅助治疗势如破竹，重要性日益凸显

张频教授：乳腺癌是全身性疾病，在早期阶段即可发生血行播散，单纯的手术切除不能解决所有问题，特别是对于中高危复发风险的患者，亚临床转移及疾病对全身治疗的反应才是决定生存的关键因素。早在90年代，NSABPB-18随机3期研究就证实可手术乳腺癌新辅助化疗的疗效与辅助化疗相当，并且可为患者带来更多获益^[1]。新辅助治疗有助于缩小肿瘤，降低分期，将不可手术肿瘤转化为可手术切除，不可保乳者达到保乳目的。随着人们对乳腺癌生物学特征的深入认识，新辅助治疗的作用进一步扩展。新辅助治疗不仅可以早期观察到肿瘤对全身治疗的反应，提供药物敏感性信息，还可根据病理疗效提前筛选出预后良好（pCR患者）或预后不良（有明显残留病灶）的患者，为后续辅助治疗降阶梯或强化治疗提供指导。此外，新辅助治疗也为临床和转化研究提供了很好的研究平台。多项研究已经证实，病理完全缓解（pCR）和长期预后相关，达到pCR的患者无病生存期（DFS）和总生存（OS）显著优于非pCR的患者，因此，选择最佳疗效的新辅助治疗方案对患者的长期结局至关重要^[2]。此外，新辅助治疗中化疗方案的近期及远期毒性也要充分考量，长期生存患者的生活质量同样重要。

革故鼎新，精准施治，新辅助治疗方案的策略优化之路

张频教授：目前乳腺癌的治疗根据不同分子亚型选择全身治疗方案；对于HER2阳性乳腺癌，NOAH研究证实曲妥珠单抗联合蒽环序贯紫杉类为基础的化疗可使pCR率提高至38.1%，5年无病生存率提高至58%，而在曲妥珠单抗联合紫杉类化疗的基础上加用帕妥珠单抗，NeoSphere研究、PEONY研究、KRISTINE研究、TRAIN-2研究均证实可进一步提高患者的pCR率及5年无病生存率^[2]，因此目前CSCO指南推荐HER2阳性乳腺癌新辅助方案为紫杉类+卡铂+双靶治疗（TCbHP）、THP或AC-THP方案；对于HER2阴性乳腺癌新辅助治疗，推荐可选择的方案包括紫杉类+蒽环类+环磷酰胺（TAC）、蒽环+紫杉类（AT）或蒽环+环磷酰胺序贯紫杉类（AC-T）方案；对三阴性乳腺癌，特别是BRCA基因突变者，优先考虑铂类联合紫杉方案。由此可见，所有新辅助治疗方案均为紫杉类药物的基础上联合其它化疗药物和/或靶向药物，紫杉类药物是新辅助治疗的基石。

目前紫杉类药物包括普通溶剂紫杉醇、多西他赛、紫杉醇脂质体、白蛋白紫杉醇等。2015年发表在《中华肿瘤杂志》的一项回顾性研究对比了紫杉醇脂质体和多西他赛用于新辅助治疗的疗效和安全性^[3]。188例患者接受新辅助治疗，两组的pCR率相似，分别是10.5% vs 9.8%，安全性分析显示，紫杉醇脂质体的皮肤指甲毒性、体液潴留、口腔黏膜炎、过敏反应、3~4级中性粒细胞减少的发生率均低于多西他赛。另一项回顾性研究^[^4]报道了647例乳腺癌患者接受紫杉类药物新辅助治疗的结果，发现紫杉醇、多西他赛和紫杉醇脂质体的总体疗效相当，但紫杉醇脂质体的腋窝淋巴结pCR率更高（紫杉醇脂质体63.5% vs 普通紫杉醇24.6% vs 多西他赛 34.8%，p ＜ 0.001），患者有更多机会避免腋淋巴结清扫；不良反应方面，紫杉醇脂质体组3~4级中性粒细胞减少，周围神经毒性和过敏反应发生率显著低于紫杉醇和多西他赛组，具有更好的安全性，支持紫杉醇脂质体在乳腺癌新辅助治疗中的应用。另外，GBG69研究^[5]结果显示，每周白蛋白紫杉醇与每周溶剂型紫杉醇相比，可以提高乳腺癌患者的pCR率（38% vs 29%，p = 0.00065），尤其在三阴性乳腺癌中有更大的获益优势，pCR率从26%提升到48%；不良反应方面，白蛋白紫杉醇的3-4级外周神经毒性较溶剂型紫杉醇更明显（10% vs 3%， p < 0.001）；2019年5月JCO发表的中位随访49.6个月随访结果显示^[6]，白蛋白紫杉醇治疗患者的4年iDFS显著提高（84.0% vs 76.3%，p = 0.002）。但目前白蛋白紫杉醇尚未在我国获批新辅助治疗及辅助治疗的适应证，因此临床应用受限。

依从性与安全性息息相关，合理选择药物搭配，新辅助治疗事半功倍

张频教授：紫杉类药物在乳腺癌新辅助治疗中起着基石作用。然而，随着乳腺癌患者生存率不断提高，考虑不同紫杉类对生活质量的长期影响变得越来越重要。目前市面上有多种紫杉类药物，不同的紫杉类的不良反应具有差异。根据药物不良反应特点选择合适的药物，可以帮助患者有效预防和减少治疗相关不良反应的发生。

普通剂型紫杉醇是临床应用最早的紫杉类药物，其溶媒为蓖麻油，可导致急性过敏等多种不良反应，用药前需要激素预处理，限制了其临床应用。多西他赛同样使用广泛，但是骨髓抑制、体液潴留、血管性水肿、输注不良反应发生率较高。白蛋白紫杉醇使用白蛋白作为紫杉醇的载体，有效避免过敏反应，提高了肿瘤局部的药物浓度，疗效优于普通紫杉醇，但是外周神经毒性较普通紫杉醇更明显，目前仅获批晚期乳腺癌适应证。

紫杉醇脂质体使用卵磷脂进行包裹，其高通透性和滞留效应使更多药物聚集在肿瘤组织（浓度比传统紫杉醇增加近50%）发挥抗肿瘤作用，消除半衰期是传统紫杉醇的2倍以上，可以更长时间地发挥作用。由于去除了传统制剂所需的溶媒蓖麻油，有效避免了过敏反应，同时也明显减轻外周神经毒性等不良反应，显著提高了安全性和患者依从性。

既往临床研究及meta分析^[7]显示，和传统紫杉醇相比，紫杉醇脂质体的感觉神经毒性和过敏反应显著降低；3~4级中性粒细胞减少，过敏反应，皮肤指甲毒性，体液潴留和口腔黏膜炎发生率均显著低于多西他赛。和白蛋白紫杉醇相比，紫杉醇脂质体外周神经毒性更低，半衰期更长，患者具有更好的耐受性和生活质量。

因此，在新辅助治疗选择紫杉类药物时，应疗效和安全性并重，在提高早期乳腺癌治愈率的基础上，重视药物的安全性和不良反应管理，优选高效、更低毒性的联合方案，使患者更好地完成全程治疗，获得好的疗效及更好的生活质量。

参考文献

1. Fisher B, Brown A, Mamounas E, et al. Effect of preoperative chemotherapy on local-regional disease in women with operable breast cancer: findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-18. J Clin Oncol. 1997 Jul;15(7):2483-93.

2. 邵志敏, 江泽飞, 李俊杰,等. 中国乳腺癌新辅助治疗专家共识(2019年版)[J]. 中国癌症杂志, 2019.

3. 苏薇, 张晟, 李春艳,等. 紫杉醇脂质体和多西紫杉醇在乳腺癌新辅助化疗中的应用效果及安全性[J]. 中华肿瘤杂志, 2015,37(05):379-382.

4. Bi Z, Chen P, Liu YB, et al. Efficacy and safety analysis of paclitaxel, docetaxel and liposomal paclitaxel after neoadjuvant therapy in breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2020;184(2):397-405.

5. Untch M, Jackisch C, Schneeweiss A, et al. Nab-paclitaxel versus solvent-based paclitaxel in neoadjuvant chemotherapy for early breast cancer (GeparSepto-GBG 69): a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016 Mar;17(3):345-356.

6. Untch M, Jackisch C, Schneeweiss A, et al. NAB-Paclitaxel Improves Disease-Free Survival in Early Breast Cancer: GBG 69-GeparSepto. J Clin Oncol. 2019 Sep 1;37(25):2226-2234.

7. 田璐, 谭力铭, 王宏强. 紫杉醇脂质体与紫杉醇治疗乳腺癌有效性和安全性的Meta分析[J]. 中国药师, 2019(1).

责任编辑：肿瘤资讯-Jo
排版编辑：肿瘤资讯-Peter