乳腺癌是全球女性发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，10%~40%的乳腺癌患者会出现转移复发[1]。HER2阳性乳腺癌占全部乳腺癌患者约20%~30%，该亚型乳腺癌易复发、易转移、预后较差，曲妥珠单抗的问世显著提升了HER2阳性乳腺癌患者的生存时间。本文通过一例HER2阳性局部复发乳腺癌的病例，向大家介绍汉曲优®（曲妥珠单抗）治疗HER2阳性局部复发乳腺癌患者的临床获益以及安全性情况。
注：本文中汉曲优®为复宏汉霖研发生产的曲妥珠单抗
病例分享
中国肿瘤防治联盟深圳市乳腺癌专业委员会委员
广东省医师协会乳腺康复学组委员
深圳市健康管理协会乳房健康与康复管理专业委员会委员
深圳市中医药学会乳腺病专业委员会委员
深圳市医师协会普外科分会秘书
病例简介
患者：女，34岁，未婚，未绝经；
主诉：发现左侧胸壁肿物3个月余；
既往史：否认糖尿病、冠心病、肝炎、结核等传染病史。
初次诊疗：患者3年前因左侧乳腺肿物于外院穿刺活检，“左乳后方结节”穿刺活检病理提示左侧乳腺浸润性癌，偶见脉管内癌栓。“左腋窝淋巴”穿刺病理查见恶性细胞，符合淋巴结转移癌。3年前病理片免疫组化结果（均设立阳性及阴性对照）：ER（-）；PR（-）；HER2（3+）；Ki-67（热点区约30%+）；E-cad及P120（膜+）；P63（部分+）。于2018年9月25日始给予（TCbH）曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂方案治疗，6周期治疗过程顺利，疗效评估为PR，行左侧保留乳头乳晕乳腺癌根治术（扩张器植入术）及腋窝淋巴结期清扫手术，术后病理诊断为non-pCR，术后放疗，并完成1年靶向治疗。
家族史：否认家族中类似病史；
体格检查：双乳基本对称，无红肿，无破溃，无橘皮样外观，无局部皮肤凹陷，无乳头内陷。于左胸壁腋后线可触及一大小约4*3cm肿物，质地硬，边界不清，活动度一般，无压痛，无波动感，与皮肤及胸肌无粘连，无乳头溢液；双侧腋窝及双侧锁骨上区未触及肿物。
影像学检查
左侧腋后线水平肌层可见一低回声团块，形状呈不规则形，平行生长，大小约37*12*16mm，边缘模糊，未见明显包膜样回声，后方回声无明显改变。右侧乳房切面形态正常，层次清晰，腺体回声增强，结构紊乱，分布不均，可见弥漫分布大小不等的低回声区，呈豹纹征，未见明显局限性肿块回声。CDFI：结节内可见短条状血流信号。双侧乳房腺体内血流信号稀少，未见异常血流信号。
双侧腋窝未见明显肿大淋巴结，双侧锁骨上下区未见明显异常团块回声。
图1 超声影像
PET-CT检测结果表明无全身其他复发转移病灶。
图2 PET-CT结果
穿刺活检病理结果
“左胸壁”见腺癌组织浸润，淋巴结见转移癌；
免疫组化结果：ER（1%，中等强度+），PR（-），HER2（3+），Ki67（30%）。
图3 HER2免疫组化染色结果
初步诊断：左侧乳腺癌术后胸壁复发。
治疗经过及疗效评估
治疗过程
经过多学科会诊（MDT），与患者沟通后，行白蛋白紫杉醇+曲妥珠单抗（汉曲优®）+帕妥珠单抗（帕捷特）治疗；
用量：曲妥珠单抗首次8mg/kg，后6mg/kg d1，q3w；帕妥珠单抗首次840mg，后420mg d1，q3w；白蛋白紫杉醇260mg/m2 d1，q3w；
查体：治疗2周期后，肿物已触及不到。
彩超结果提示肿物已消失不见。
图4 彩超结果：治疗前（左图）、2周期治疗后（右图）
治疗期间患者耐受性良好，完成6周期治疗，过程顺利。临床疗效评估：CR
2021.6.17行胸壁复发灶切除术
病理诊断：“左胸壁肿物及周围组织”经广泛取材，纤维脂肪组织中未见癌残留，皮肤及切缘均未见癌。
术后治疗
术后计划使用双靶维持治疗一年，一年后考虑曲妥珠单抗+吡咯替尼；
案例小结
该患者为年轻女性，3年前同侧乳腺癌行TCbH治疗方案、手术、化疗及1年靶向治疗，3年后同侧胸壁局部复发，无其他复发转移灶，穿刺病理显示为HER2阳性。2021版《CSCO-乳腺癌诊疗指南》指出，曲妥珠单抗的再使用晚期乳腺癌患者人群为：①新辅助治疗有效；②辅助治疗结束1年以后复发；③解救治疗有效后停药。本例患者为辅助治疗1年以后复发的患者，经过多学科会诊(MDT)后，采用THP治疗方案，治疗2周期后彩超结果提示肿物消失，疗效评估为CR ，6周期治疗后行胸壁复发灶切除术，术后病理未见癌残留，治疗期间患者耐受性良好，说明曲妥珠单抗（汉曲优®）联合帕妥珠单抗的治疗方案，给患者带来巨大获益。
乳腺癌是全球女性恶性肿瘤中发病率与死亡率最高的，GLOBOCAN 2020数据显示，其发病率和死亡率分别为47.8/10万和13.6/10万。约20%~30%的乳腺癌患者HER2呈现高表达状态，HER2阳性乳腺癌具有易复发、易转移的特点，经曲妥珠单抗治疗后，仍有约20%的早期患者易出现复发转移，这类患者中符合再次使用曲妥珠单抗的患者仍然可以从曲妥珠单抗治疗中获益。
与此同时，《CSCO中国生物类似药专家共识》指出：生物类似药与参照药疗效等同、安全性相似，临床上可以替代使用。汉曲优®作为曲妥珠单抗生物类似药，在本次病例中，患者为HER2阳性局部复发乳腺癌，在使用汉曲优®联合帕妥珠单抗治疗后，达到CR，证明生物类似药同样可以给患者带来显著的临床获益。
专家点评
中山大学肿瘤防治中心乳腺癌单病种首席专家
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会乳腺学组主任委员
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员
广东省精准医学应用学会乳腺肿瘤分会主任委员
1、抗HER2靶向治疗仍然是局部复发性HER2乳腺癌治疗基础
局部区域复发乳腺癌代表一类异质性疾病，包括同侧乳房肿瘤复发、胸壁复发和区域淋巴结复发。乳腺癌保留乳房术后同侧乳房肿瘤复发的预后因素包括患者因素（年轻和BRCA基因突变）、肿瘤因素（肿瘤负荷大、高组织学分级、三阴性和HER2阳性等）、治疗因素（术后未接受辅助放疗和系统治疗）等[2]。由于预后因素和患者既往治疗方法存在的异质性，很少有前瞻性的临床研究针对局部复发乳腺癌患者最佳治疗策略提供高级别的证据，这样的临床试验也很难设计和实施，因此，对于局部复发乳腺癌需要多学科评估会诊。
2021版《CSCO-乳腺癌诊疗指南》指出，医生应该充分告知所有HER2阳性复发转移乳腺癌患者，及时接受HER2靶向治疗的获益及必要性。指南同时也指出，曲妥珠单抗的再使用人群为：①新辅助治疗有效；②辅助治疗结束1年以后复发；③解救治疗有效后停药。HER2阳性晚期乳腺癌解救治疗中对于曾使用曲妥珠单抗但符合再使用的患者，Ⅰ级推荐THP治疗方案[3]。本例患者为新辅助治疗有效、辅助治疗1年以后复发的患者，适合曲妥珠单抗的再次使用。
在曲妥珠单抗治疗进展后，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶治疗，肿瘤仍可再次回缩。CLEOPATRA研究证实曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛抗HER2双靶治疗较曲妥珠单抗单靶方案显著提高HER2阳性复发转移性乳腺癌患者PFS和OS，亚组分析显示，既往接受过曲妥珠单抗早期治疗的复发转移HER2阳性患者，曲帕双靶治疗组较曲妥珠单靶治疗组疾病进展风险降低38%，死亡风险降低32%[4]。PERUSE研究纳入400例经曲妥珠单抗治疗患者，占ITT人群的28.0%，研究结果显示曲帕双靶+化疗治疗的过往经曲妥珠单抗治疗人群的mPFS为15.4个月[5]。多项曲帕双靶晚期一线研究均表明，曲妥珠单抗（新）辅助治疗结束12个月以上疾病进展后，曲帕双靶+化疗一线治疗仍然能给患者带来临床获益。基于以上证据，对于曲妥珠单抗（新）辅助治疗结束后>12个月复发的患者，国内外权威指南均推荐曲帕双靶作为一线标准治疗方案[2,6]。
2、曲妥珠单抗-汉曲优®联合帕妥珠单抗及化疗治疗局部复发HER2阳性患者，疗效显著，耐受性良好
汉曲优®是首个国产曲妥珠单抗生物类似药，汉曲优®Ⅲ期临床研究结果显示，汉曲优®与原研曲妥珠单抗疗效等效，安全性、免疫原性相似[7]。CSCO《生物类似药临床应用专家共识》指出生物类似药与参照药疗效等同、安全性相似。曲妥珠单抗生物类似药得到NCCN-BC指南、ESMO-BC指南及CSCO-BC指南的用药推荐，指南指出生物类似药与原研产品疗效等同、安全性相似，临床上可以替代使用。本案例中使用的曲妥珠单抗为国产的曲妥珠单抗-汉曲优®，患者为局部复发HER2阳性乳腺癌，采用THP方案治疗，临床获益明显，这个结果再次证明生物类似药与原研产品疗效等同，医生可以放心替代使用。
[1] Pan H, Gray R, Braybrooke J, Davies C, Taylor C, McGale P, Peto R, Pritchard KI, Bergh J, Dowsett M, Hayes DF; EBCTCG. 20-Year Risks of Breast-Cancer Recurrence after Stopping Endocrine Therapy at 5 Years. N Engl J Med. 2017 Nov 9;377(19):1836-1846. doi: 10.1056/NEJMoa1701830. PMID: 29117498; PMCID: PMC5734609.
[2] 陈小松,沈坤炜.乳腺癌局部区域复发的外科和综合诊治策略[J].中华外科杂志,2019,57(02):92-96.
[3] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 乳腺癌诊疗指南2021版[J]. 2021
[4] Sabatier R, Gonçalves A. Autorisation de mise sur le marché du pertuzumab (Perjeta(®)) dans les cancers du sein métastatiques HER2 positifs [Pertuzumab (Perjeta®) approval in HER2-positive metastatic breast cancers]. Bull Cancer. 2014 Jul-Aug;101(7-8):765-71. French. doi: 10.1684/bdc.2014.1940. PMID: 25091659.
[5] Bachelot T, Ciruelos E, Schneeweiss A, Puglisi F, Peretz-Yablonski T, Bondarenko I, Paluch-Shimon S, Wardley A, Merot JL, du Toit Y, Easton V, Lindegger N, Miles D; PERUSE investigators. Preliminary safety and efficacy of first-line pertuzumab combined with trastuzumab and taxane therapy for HER2-positive locally recurrent or metastatic breast cancer (PERUSE). Ann Oncol. 2019 May 1;30(5):766-773. doi: 10.1093/annonc/mdz061. PMID: 30796821.
[6] NCCN Guidelines Version 4.2021. Breast Cancer
[7] Xu B, Zhang Q, Sun T, Li W, Teng Y, Hu X, Bondarenko I, Adamchuk H, Zhang L, Trukhin D, Wang S, Zheng H, Tong Z, Shparyk Y, Wang Q; HLX02-BC01 Investigators. Efficacy, Safety, and Immunogenicity of HLX02 Compared with Reference Trastuzumab in Patients with Recurrent or Metastatic HER2-Positive Breast Cancer: A Randomized Phase III Equivalence Trial. BioDrugs. 2021 May;35(3):337-350. doi: 10.1007/s40259-021-00475-w. Epub 2021 Apr 7. PMID: 33826080; PMCID: PMC8084805.
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