HER2阳性乳腺癌侵袭性强、复发率高、预后不良。曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶方案是治疗HER2阳性乳腺癌的首选方案，改善了HER2阳性乳腺癌患者的生存。汉曲优®作为国内首个上市的曲妥珠单抗生物类似药，疗效等同于原研曲妥珠单抗，获批了原研曲妥珠单抗所有的适应症，同样可与帕妥珠单抗联合使用。本文通过一例HER2阳性乳腺癌的病例，向大家介绍将原研曲妥珠单抗转换成汉曲优®，联合帕妥珠单抗新辅助治疗HER2阳性乳腺癌的临床疗效以及安全性情况。
注：本文中汉曲优®为复宏汉霖研发生产的曲妥珠单抗
病史简介
患者：女，44岁，47kg，2020年12月入院
主诉：发现左乳肿物2周
婚育月经史：已婚已育，未绝经
既往史、生活史、家族史：无特殊
查体：左乳内上象限可扪及一肿物，大小约4.0*2.5cm，质地硬，边界欠清，活动度尚可。左腋窝可扪及一肿大淋巴结，大小约1.0*1.0cm，质地硬。右乳及右腋窝等处浅表淋巴结未触及肿大。
实验室检查：血常规、生化、肿瘤标记物等均未见异常。
影像学检查
2020-12-03钼靶X线摄影检查显示：左乳内上象限癌（2.9cm*2.2cm）伴左腋窝淋巴结肿大（0.9cm*0.8cm），BI-RADS：5类。右乳头后方结节，倾向良性，BI-RADS：3类。
图1. 2020-12-03乳腺钼靶X线摄片
2020-12-04乳腺彩超显示：左乳内上象限实性占位，4.1cm*2.5cm*1.2cm（倾向乳腺癌），BI-RADS 5类；左腋下淋巴结肿大，大小约0.7cm*0.5cm（转移性可能）；右乳小叶增生，BI-RADS 2类；右腋窝未见明显肿大淋巴结。
图2. 2020-12-04乳腺彩超影像
其他影像学资料：肺CT、全腹彩超均未见明显异常。
术前肿瘤病理
左乳内上象限穿刺病理：浸润性导管癌。
腋窝淋巴结细针穿刺：转移性癌。
图3. 术前穿刺标本HE染色
肿瘤分子标记物病理检测：ER（+）（60%，强弱不等），PR（+）（20%，强弱不等），HER2（2+），Ki-67（+，约50%），AR（+）（60%，强弱不等），E-cadherin（+），GATA3（+），P63示肌上皮缺失。FISH阳性。
诊断：左乳浸润性HER2阳性导管癌（cT2N1M0 IIB期）
治疗方案及疗效评估
治疗经过：
新辅助治疗[1]：
治疗方案：2020.12.17-2021.1.9行TCbHP方案2周期[T：多西他赛120mg；Cb：卡铂550mg；H：曲妥珠单抗（赫赛汀®），首剂8mg/kg, 后续6mg/kg；P：帕妥珠单抗，首剂840mg，后续420mg]。
2021.1.29-2021.4.8行TCbHP方案4周期 [T：多西他赛120mg；Cb：卡铂550mg；H：曲妥珠单抗（汉曲优®）6mg/kg；P：帕妥珠单抗420mg]。全程无不良反应事件发生。
疗效评估：
2021-1-28乳腺彩超显示：左乳内上象限实性占位，2.4cm*2.2cm*0.6cm（结合病史：考虑乳腺癌治疗后较前缩小），BI-RADS 6类；左腋下淋巴结肿大，大小约0.6cm*0.4cm（形态饱满）；右乳小叶增生；右腋窝未见明显异常肿大淋巴结。
2021-3-18乳腺彩超显示：左乳内上象限低回声区，2.2cm*1.3cm*0.5cm（结合病史：考虑乳腺癌治疗后较前缩小），BI-RADS 6类；左腋下淋巴结可见，大小约0.5cm*0.3cm；右乳小叶增生；右腋窝未见明显异常肿大淋巴结。
2021-4-27乳腺彩超显示：左乳内上象限低回声区，1.4cm*1.2cm*0.5cm（结合病史：考虑乳腺癌治疗后较前缩小），BI-RADS 6类；左腋下淋巴结可见，大小约1.4cm*0.5cm；右乳小叶增生；右腋窝未见明显异常肿大淋巴结。
表1. 新辅助治疗过程肿物及腋结大小变化
图4. 乳腺彩超影像疗效评估
临床疗效评估CR
手术治疗
2021-04-29全麻行新辅助化疗后的左乳癌改良根治术[4]。
术后病理显示左乳新辅助治疗后改良根治标本，肿瘤所在位置：内上象限部分区域稍粗糙，脉管侵犯（-），肿瘤间质改变：间质纤维化、淋巴细胞浸润、组织细胞反应、钙化形成、胆固醇结晶；非肿瘤性乳腺组织：TDLU基底膜或小叶硬化；乳头：（-）皮肤（-）基底：（-）其余象限乳腺组织：乳腺病改变。新辅助治疗后反应分级（MILLER-PAYNE分级系统）：5级（无浸润癌成分）。总计（阳性淋巴结/淋巴结总数）：0/17。
术后病理 ypT0N0M0 0期。
图5. 术后病理HE染色
术后辅助治疗方案：
抗HER2治疗：汉曲优®6mg/kg+帕妥珠单抗420mg q3w 靶向治疗1年。
内分泌治疗：注射用醋酸亮丙瑞林3.75mg q4w+枸橼酸他莫昔芬10mg bid治疗5年。
病例小结：
对于HER2阳性乳腺癌新辅助治疗策略，2021年版CSCO-BC指南Ⅰ级推荐TCbHP方案治疗[2]，该病例初始2周期治疗方案中使用原研曲妥珠单抗，乳腺局部病灶及淋巴结缩小，化疗效果显著，由于患者经济条件受限，于第3周期开始将原研曲妥珠单抗转换为汉曲优®，序贯TCbHP方案直至6个周期后，病灶部位及腋下查体均阴性。新辅助化疗期间以及转换用药后均未出现与靶向药物相关的不良反应。由乳腺外科、肿瘤科、影像科等MDT联合讨论会诊后，决定行左乳癌改良根治术，术后病理显示pCR,术后继续完善辅助内分泌治疗，抗HER2治疗至今[5]。
曲帕双靶治疗HER2乳腺癌的作用机制互补，具有协同抗肿瘤作用，其中曲妥珠单抗作用于HER2受体胞外结构域Ⅳ，阻断二聚体的形成，从胞外阻断信号传导。多项经典临床研究证实曲妥珠单抗是HER2阳性乳腺癌治疗的基石。帕妥珠单抗作用于HER2受体胞外结构域Ⅱ，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶治疗已成为HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的一级推荐。
根据汉曲优®Ⅲ期临床研究[6]结果显示，汉曲优®与原研曲妥珠单抗疗效等效，安全性、免疫原性相似。且曲妥珠单抗生物类似药得到NCCN-BC指南、ESMO-BC指南及CSCO-BC指南的用药推荐，指南指出生物类似药与原研产品疗效等同、安全性相似，临床上可以替代使用。
《CSCO中国生物类似药专家共识》指出：生物类似药与参照药疗效等同、安全性相似，临床上可以替代使用，并且对于正在接受治疗的患者，临床医生可根据患者情况，决定是否由参照药转换成生物类似药，这样做是安全有效的。
在本病例中，患者诊断符合HER2阳性新辅助治疗的指征，在使用过原研曲妥珠单抗之后转换成其生物类似药汉曲优®治疗后达到pCR，给患者带来了显著的疗效，安全性良好。
专家点评
中国科学院大学附属肿瘤医院/浙江省肿瘤医院院长助理、乳腺内科主任
国家重点研发计划创新合作重点专项首席专家
浙江省肿瘤智能诊断和分子技术研究中心副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委、医学伦理委员会常委
浙江省乳腺癌质控专家委员会主任委员
浙江省医学会肿瘤内科分会主任委员、疼痛分会副主委
浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员，肿瘤内科专业委员会前任主委
浙江省免疫学会副理事长（肿瘤免疫与生物治疗专业委员会前任主委）
浙江省转化医学学会副会长兼精准医学分会会长
1. 结合乳腺癌分子分型、临床分期确定治疗方案
2021年版《CSCO乳腺癌诊疗指南》指出满足以下条件之一者可选择术前新辅助药物治疗：
▪ 肿块较大（＞5cm）
▪ 腋窝淋巴结转移
▪ HER2阳性
▪ 三阴性
▪ 有保乳意愿，但肿瘤大小与乳房体积比例大难以保乳者患者
2019年版《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》指出一般适合临床Ⅱ、Ⅲ期的乳腺癌患者：
▪ 临床分期为ⅢA(不含T3、N1、M0）、 ⅢB、 ⅢC期。
▪ 临床分期为ⅡA、ⅡB、 ⅢA（仅T3、N1、M0 ）期，对希望缩小肿块、降期保乳的患者，也可考虑新辅助治疗。
本例患者免疫组化结果显示HER2阳性，临床分型为cT2N1M0 IIB期，根据分子分型以及临床分期，依照指南可以接受TCbHP方案新辅助治疗。治疗期间疗效评估提示乳腺局部病灶及腋窝淋巴结持续缩小，疗效显著。2021年CSCO-BC指南建议，对于新辅助阶段采用含双靶向方案治疗且获得pCR的患者，术后辅助阶段采用原有的方案继续治疗满一年，因此，该患者的术后辅助策略是继续汉曲优®联合帕妥珠单抗治疗方案。
2. 转换用药安全有效
汉曲优®完整的相似性评价证实了其与原研曲妥珠单抗等效，且安全性相似，是首个海外上市的国产曲妥珠单抗。曲妥珠单抗生物类似药已经得到国内外指南的推荐如NCCN-BC指南和2021 CSCO-BC指南，获原研曲妥珠单抗的适应症。我国自2020年8月上市以来，汉曲优®不断积累临床应用的真实世界数据，本例患者完成6周期TCbHP新辅助治疗后，术后病理显示达到pCR，且未出现与靶向药物相关的不良反应，显示汉曲优®联合帕妥珠单抗疗效显著，安全性良好。
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