HER-2阳性乳腺癌侵袭性强、复发率高、预后不良。曲妥珠单抗的出现，开启了抗HER-2 靶向治疗之路。曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶方案进一步改善了HER-2阳性乳腺癌患者的生存。在抗HER-2双靶治疗的背景下，汉曲优®作为国内首个上市的曲妥珠单抗生物类似药，疗效等同于原研曲妥珠单抗，获批了原研曲妥珠单抗所有的适应症，同样可与帕妥珠单抗联合使用。本文通过一例HER-2阳性乳腺癌的病例，向大家介绍汉曲优®联合帕妥珠单抗新辅助治疗HER-2阳性乳腺癌的临床疗效以及安全性情况。
注：本文中汉曲优®为复宏汉霖研发生产的曲妥珠单抗
病例分享
南昌大学第一附属医院乳腺外科主任
CSCO肿瘤微创专家委员会委员
江西省整合医学会外科学分会乳腺学组组长
江西省整合医学会肿瘤精准治疗分会常委
江西省康复医学会乳腺癌康复专业委员会常委
主持江西省自然科学基金，省科技支撑项目，江西省内外合作项目等多项课题研究，近5年发表论文论著10余篇，多篇论文在SCI及国家核心期刊上发表
病史简介
患者：女，47岁，47kg，2020-12-24入院
主诉：发现左乳肿块2月余
婚育月经史：已婚，孕2产2，月经正常，末次月经2020-12-08
既往史：无高血压、无糖尿病史，否认手术史及过敏史，无其他特殊病史
家族史：亲属无类似疾病，无家族性遗传病
体格检查：双乳对称，乳头及皮肤正常，无橘皮样改变，无红肿，左乳外上象限可触及一蚕豆样肿块，约2cm大小，质硬，无触痛，形状不规则，表面欠光滑，边界不清，活动度差，与皮肤、基底无明显粘连，左侧腋窝可及肿大淋巴结；右乳未及异常，右侧腋窝及双侧锁骨上均未触及肿大淋巴结。
实验室检查：大生化、血常规、凝血功能、免疫八项、肿瘤标记物未见异常。
影像学检查：
2020-12-28乳腺彩超显示：左侧乳腺2点钟方向距乳头5.1cm处见大小约2.12cm*1.30cm*1.40cm低回声团块，边缘不清晰，可见毛刺征，呈不规则形，内部回声不均匀，内可见钙化，不与皮肤平行，其内可见明显血流信号。右侧乳腺腺体未及明显异常回声。左侧腋下见数个大小约1.4cm*0.6cm低回声团块，边界清晰，形态规则，部分皮髓质分界不清，其内可见明显血流信号。右侧腋下未见明显异常淋巴结。
图1. 2020-12-28乳腺彩超影像
2020-12-28钼靶X线摄影检查显示：双乳腺实质类型为腺体型，左侧乳腺外上象限见一不规则高密度影，大小约2.0cm*1.5cm，病灶边缘模糊；见簇状分布细小多形性钙化；余腺体未见明显不对称致密影及结构扭曲征象。对侧乳腺形态规则，未见明显肿块征象，未见明显结构扭曲及可疑钙化征象。双侧乳头、皮肤未见明显异常，左腋窝前部见稍大淋巴结，右侧腋窝未见明确肿大淋巴结。
图2. 2020-12-28乳腺钼靶X线摄片
2020-12-28乳腺MRI显示：双乳腺实质类型为腺体型。左侧乳腺外上象限见一不规则高密度影，大小约2.0cm*1.5cm，病灶边缘模糊；见簇状分布细小多形性钙化；余腺体未见明显不对称致密影及结构扭曲征象。对侧乳腺形态规则，未见明显肿块征象，未见明显结构扭曲及可疑钙化征象。双侧乳头、皮肤未见明显异常，左腋窝前部见稍大淋巴结，右侧腋窝未见明显肿大淋巴结。考虑左侧乳腺恶性病变，BI-RADS 4C类，建议穿刺活检，左腋窝淋巴结肿大不排除转移。
图3. 2020-12-28乳腺MRI
其他影像学资料：心脏彩超、上腹部及胸部CT、头颅MRI、骨扫描均未见明显异常。
术前肿瘤病理：
左乳肿物空芯针穿刺病理：左乳浸润性癌；
腋窝淋巴结细针穿刺：腋窝转移性腺癌；
图4. 术前穿刺标本HE染色
肿瘤分子标记物病理检测：左乳肿物：C-erbB-2（3+），ER(－)，PR(－)，P120（+），P53（-，无义突变），Ki67 (+,60%)。
诊断：左乳浸润性癌；T1N1M0 期，ⅡA期；HER2阳性乳腺癌。
治疗经过与疗效评估
治疗经过：
新辅助治疗[1]:
治疗方案[2-3]：AC*4→THP(A：盐酸多柔比星脂质体注射液，35mg/m2，d1，q3w*4；C：注射用环磷酰胺，600mg/m2，d1，q3w*4。AC化疗4周期后序贯THP，T：注射用紫杉醇(白蛋白结合型)，260mg/m2，d1，q3w*4；H：曲妥珠单抗，首剂8mg/kg, 后续6mg/kg，q3w*1年；P：帕妥珠单抗，首剂840mg，后续420mg，q3w*1年)
疗效评估（彩超）：肿瘤初始大小21.2mm*13mm*14mm，AC治疗3周期后，2021-02-19号乳腺彩超示左侧乳腺2点钟距乳头4cm处16mm*13mm*10mm的实性低回声团块，肿瘤缩小46.09%；
AC-THP治疗5周期后：2021-03-08号乳腺彩超示左侧乳腺2点钟距乳头4cm处12mm*9mm*8mm的实性低回声团块，肿瘤缩小77.60%；
治疗7周期后：2020-04-08乳腺彩超示左侧乳腺2点钟距乳头4cm处5mm*5mm*4mm的实性低回声团块，肿瘤缩小97.41%；
治疗8周期后：2021-04-27彩超术前评估，左侧乳腺2点钟未见明显异常回声，腋下未见明显肿大淋巴结。
图5. 彩超疗效评估图
2021-04-26乳腺MRI检查：
1、原左侧乳腺外上象限肿块消失，考虑化疗后完全缓解（CR）,请结合临床；
2、左侧腋窝多发稍大淋巴结（最大见0.7cm），随诊。
2021年5月经乳腺增强MRI评估为临床PR。
图6. 新辅助治疗前后乳腺MRI
手术治疗：
2021-05-20全麻行新辅助化疗后的左乳腺癌保乳根治术+腋窝淋巴结清扫术[4]
术后病理显示（左乳腺段)未见癌残留，新辅助治疗后Miller Payne(MP)分级系统5级。切缘及基底均未见癌累及；淋巴结情况：0/11。
临床疗效评估为pCR。
图7. 术后病理HE染色
术后辅助治疗方案：
放疗：全乳放疗+瘤床加量；
抗HER2治疗：汉曲优®6mg/kg+帕妥珠单抗420mg q3w 靶向治疗1年。
病例小结：
该患者在免疫组化结果出来前强烈要求行新辅助治疗，经讨论先行AC方案，待第二次化疗时根据免疫组化结果决定第五次是否行靶向HP治疗。免疫组化显示HER-2阳性后决定继续行AC-THP方案治疗[5]，故没有选择I级推荐的TCbHP/THP方案。但治疗期间乳腺局部病灶及转移淋巴结持续缩小，化疗效果显著，遂于第5周期序贯THP方案直至8个周期后，病灶部位及腋下查体均阴性，乳腺增强MRI评估临床疗效为PR。新辅助化疗期间未出现与靶向药物相关的不良反应。由乳腺外科、肿瘤科、影像科等MDT联合讨论会诊后，决定行左乳癌保乳根治术+腋窝淋巴结清扫术，术后病理显示pCR[6]。术后继续完善辅助放疗，抗HER-2治疗至今[6]。
从作用机制上，曲妥珠单抗作用于HER-2受体胞外结构域Ⅳ，阻断二聚体的形成，从胞外阻断信号传导。多项经典临床研究证实曲妥珠单抗是HER-2阳性乳腺癌治疗的基石。帕妥珠单抗作用于HER-2受体胞外结构域II, 曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶治疗已成为HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的一级推荐，两者作用机制互补，具有协同抗肿瘤作用。
根据汉曲优®Ⅲ期临床研究[7]结果显示，汉曲优®与原研曲妥珠单抗疗效等效，安全性、免疫原性相似。且曲妥珠单抗生物类似药得到NCCN-BC指南、ESMO-BC指南及CSCO-BC指南的用药推荐，指南指出生物类似药与原研产品疗效等同、安全性相似，临床上可以替代使用。
《CSCO中国生物类似药专家共识》指出：生物类似药与参照药疗效等同、安全性相似，临床上可以替代使用。在本病例中，患者诊断符合HER-2阳性新辅助治疗的指征，在使用曲妥珠单抗的生物类似药汉曲优®治疗后，达到pCR，同样给患者带来了显著的疗效。
专家点评
温州医科大学附属第一医院乳腺外科主任
中国肿瘤临床学会（CSCO）乳腺专委会委员
中国整形美容协会肿瘤整复分会委员
中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会委员
浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
浙江省医师协会乳腺肿瘤专委会副主任委员
浙江省抗癌协会甲状腺癌专业委员会常委
浙江省肿瘤微创外科联盟头颈肿瘤外科委员会副主任委员
温州市中西医结合学会肿瘤学专委会副主任委员
温州市抗癌协会乳腺癌专委会主任委员
1、结合乳腺癌分子分型、临床分期及患者意愿确定治疗方案
2021年版CSCO-BC指南满足以下条件之一者可选择术前新辅助药物治疗：
• 肿块较大（＞5cm）
• 腋窝淋巴结转移
• HER-2阳性
• 三阴性
• 有保乳意愿，但肿瘤大小与乳房体积比例大难以保乳者患者
本例患者在免疫结果出来前强烈要求行新辅助治疗，经讨论先行AC方案。免疫组化结果显示HER-2阳性，根据分子分型，决定继续行AC-THP方案治疗是合适的。治疗期间乳腺局部病灶及转移淋巴结持续缩小，治疗效果显著。2021年CSCO-BC指南提出对于新辅助阶段采用双靶进行治疗且获得pCR患者，术后辅助阶段采用原有的方案继续治疗，因此术后辅助继续汉曲优®联合帕妥珠单抗治疗方案是合理的。
2、汉曲优®联合帕妥珠单抗疗效显著，耐受性良好
汉曲优®是首个国产曲妥珠单抗，完整的相似性评价证实了汉曲优®与原研曲妥珠单抗疗效等效、安全性相似。曲妥珠单抗生物类似药得到国内外指南的用药推荐，NCCN-BC指南指出生物类似药可以作为曲妥珠单抗的合适替代。2021 CSCO-BC指南新增生物类似药是抗HER-2治疗药物的一种选择且可将适应症外推，获批原研曲妥珠单抗的其他适应症。本例患者完成8周期AC-THP新辅助治疗后，术后病理显示达到pCR，且汉曲优®与帕妥珠单抗联合使用患者耐受性良好，未出现与靶向药物相关的不良反应，显示汉曲优®联合帕妥珠单抗使用安全有效。
[1] Burstein HJ, Curigliano G, Loibl S, et al. Estimating the benefits of therapy for early-stage breast cancer: The St. Gallen International Consensus Guidelines for the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2019 [J]. Ann Oncol, 2019,30 (10): 1541-1557.
[2] Yu AF, Singh JC, Wang R, et al. Cardiac Safety of Dual Anti-HER2 Therapy in the Neoadjuvant Setting for Treatment of HER2-Positive Breast Cancer. Oncologist. 2017 Jun;22(6):642-647.
[3] Zhu X, Ding Y, Yu Y, et al. A Phase 1 randomized study compare the pharmacokinetics, safety and immunogenicity of HLX02 to reference CN- and EU-sourced trastuzumab in healthy subjects. Cancer Chemother Pharmacol. 2021 Mar; 87(3): 349-359.
[4] Broglio KR, Quintana M, Foster M, et al. Association of Pathologic Complete Response to Neoadjuvant Therapy in HER2-Positive Breast Cancer With Long-Term Outcomes: A Meta-Analysis. JAMA Oncol. 2016, 2(6): 751-60.
[5] Yu AF, Singh JC, Wang R, et al. Cardiac Safety of Dual Anti-HER2 Therapy in the Neoadjuvant Setting for Treatment of HER2-Positive Breast Cancer. Oncologist. 2017, 22(6):642-647.
[6] Sheikh F, Nazir A, Yasmeen S, et al. Pathologic Complete Response in HER2-Positive Breast Cancer Patients Receiving Trastuzumab in Neoadjuvant Setting. J Coll Physicians Surg Pak. 2019, 29(2): 159-163.
[7]Xu B, Zhang Q, Sun T, et al. HLX02-BC01 Investigators. Efficacy, Safety, and Immunogenicity of HLX02 Compared with Reference Trastuzumab in Patients with Recurrent or Metastatic HER2-Positive Breast Cancer: A Randomized Phase III Equivalence Trial. BioDrugs. 2021, 35(3): 337-350.
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