为掌握乳腺癌诊疗精粹，共同探讨全球乳腺癌最新进展，6月18日~20日，由广东省药学会主办，广东省女医师协会、广东省基层医药学会协办，广东省人民医院承办的2021国际乳腺癌高峰论坛在广州隆重举行。会议上，加州大学旧金山分校海伦迪勒家庭综合癌症中心、乳腺肿瘤学临床试验项目主任Hope S. Rugo教授深入讲解了HER2阳性转移性乳腺癌（HER2+MBC）的治疗新希望，聚焦马吉妥昔单抗和创新抗体的最新进展。
医学教授
Professor of Medicine
乳腺肿瘤学和临床试验教育主任
Director, Breast Oncology and Clinical Trials Education
美国加利福尼亚大学旧金山分校海伦迪拉勒家族综合癌症中心
University of California San Francisco Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center
San Fransisco, CA
经Fc段基因工程改造的马吉妥昔单抗，具有更强的免疫应答
为获得更长生存，HER2+MBC治疗方案不断进行探索，研发出新型治疗药物。Margetuximab（马吉妥昔单抗）是一种基因工程改造药物，通过对Fc段改造而增强免疫活性。马吉妥昔单抗的Fab段可以和HER2特异性结合，修饰的Fc段可通过增强抗体介导细胞依赖细胞毒（ADCC）效应来增加对肿瘤细胞的杀伤作用。
不同免疫细胞表达的 Fcγ受体（FcγR）具有不同功能，FcγRⅡa （CD32A）和FcγRⅢa （CD16A）属于激活性受体，FcγRⅡb （CD32B） 属于抑制性受体，FcγR的基因多态性影响其与IgG 抗体的结合，最终影响HER2单克隆抗体临床疗效。回顾性研究显示，在HER2+乳腺癌中，CD16A受体上158位氨基酸的不同等位基因表达影响疗效，数据表明，MBC 患者携带CD16A-158F 基因可能与曲妥珠单抗治疗后更低的客观缓解率和更短的无进展生存期（PFS）相关。在辅助治疗的相关研究中显示，携带CD16A-158FF基因型的患者接受曲妥珠单抗表现出不良预后和更短的无病生存期（DFS），而目前该结论还需要更多的数据支持。
Fc段修饰的马吉妥昔单抗可以调节免疫应答。Fc修饰与CD16A亲和力增加，增强固有免疫，与CD32B亲和力下降，增强获得性免疫。上述亲和力的改变，使得马吉妥昔单抗诱导免疫反应比曲妥珠单抗更具有优势。
体外研究证实，马吉妥昔单抗可以调节固有免疫，而在所有CD16A基因型表达组中，马吉妥昔单抗比曲妥珠单抗具有更强的细胞毒性。马吉妥昔单抗还显示出增强HER2特异性T细胞获得性免疫，体外研究表明HER2特异性T细胞在马吉妥昔单抗给药后显著增加。
马吉妥昔单抗带来PFS显著获益，进展风险降低24%，不良反应可控
鉴于Ⅰ期研究中，24 例既往至少接受过一种抗HER2靶向治疗的HER2+ MBC患者接受马吉妥昔单抗，4 例（17%）患者达到部分缓解（PR），3 例患者持续接受马吉妥昔单抗治疗超过4~6 年。因此进行了Ⅲ期临床研究（NCT02492711）。
在2021年1月，JAMA Oncology报道的SOPHIAⅢ期临床研究显示，与曲妥珠单抗+化疗相比，马吉妥昔单抗+化疗可延长经治HER2阳性晚期乳腺癌（ABC）患者的无进展生存（PFS）。
该项Ⅲ期、随机、开放标签试验在17个国家/地区166个中心开展，共纳入536例接受过2种及以上抗HER2治疗或1~3种针对转移性疾病的治疗后进展的HER2阳性ABC患者，旨在比较马吉妥昔单抗（15 mg/kg）+化疗与曲妥珠单抗（6 mg/kg；负荷剂量8 mg/kg）+化疗的临床疗效。
患者1:1随机接受马吉妥昔单抗或曲妥珠单抗联合化疗，顺序主要研究终点为独立评估的无进展生存期（PFS）和总生存（OS），次要研究终点为研究者评估的PFS和客观反应率（ORR）。探索性终点包括临床获益率（CBR），反应持续时间（DoR），安全性和不同FcγR基因多态性人群的疗效等。
图1. JAMA Oncology发表SOPHIAⅢ期临床研究
接近100%的患者既往接受过曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗，超90%患者曾接受恩美曲妥珠单抗（T-DM1）治疗。536例意向治疗（ITT）人群中，两组中位独立评估PFS分别是5.8 vs 4.9个月（HR=0.76，P=0.033，图1）。研究者评估PFS分别是5.7 vs 4.4个月（HR=0.71，P=0.0006，图2）。各亚组患者均可从马吉妥昔单抗治疗实现PFS获益。不同化疗方案亚组中，马吉妥昔单抗较曲妥珠单抗改善PFS。CD16A等位基因型亚组分析中，大多数FF/FV型患者使用马吉妥昔单抗后PFS延长。
图2 独立评估PFS
图3 研究者评估PFS
第二次中期分析（270例死亡事件）后发现，马吉妥昔单抗组的中位总生存（OS）与曲妥珠单抗组相当（21.6 vs 19.8个月；HR=0.89；95%CI 0.69-1.13；P=0.33；2019年9月10日），疾病进展的相对风险降低了29％（HR=0.71；95%CI 0.58-0.86；P<0.001）。马吉妥昔单抗组的客观缓解率（ORR）高于曲妥珠单抗组：22％ vs 16％（P=0.06；2018年10月10日），25％ vs 14％（P<0.001；2019年9月10日）。值得注意的是，CD16A-158F 携带人群（n=437）中，中位OS 23.7个月 vs 19.4个月（HR 0.79，P=0.087）。马吉妥昔单抗的ORR和CBR更高。
图4 OS
不良事件（AE）方面，马吉妥昔单抗组输液反应发生率（主要在第1个治疗周期）较高，其他AE无显著差异，可认为安全性相当。患者报告的健康相关生活质量（HRQoL）在治疗中与基线相比维持在相似水平，未观察到治疗组间 HRQoL 结果的显著差异。
SOPHIA是第一个与曲妥珠单抗头对头比较显示出PFS优势的Ⅲ期试验，马吉妥昔单抗使进展风险降低24%，ORR 22% vs 16%。第2次中期分析OS与曲妥珠单抗效果相当，最终OS 分析预计在2021年下半年进行。对于CD16A基因型分析显示了F基因型对马吉妥昔单抗治疗更为敏感，而治疗中HRQoL评分和基线相似，两组HRQoL结果没有显著差异。
在预先根据基因型设定的探索性PFS亚组中，分析结果提示有CD16A-158F等位基因的患者从马吉妥昔单抗中获益最大（与曲妥珠单抗相比）。
同时，目前正在开展的MARGOT是对比马吉妥昔单抗和曲妥珠单抗新辅助治疗Ⅱ/Ⅲ期HER2+乳腺癌患者的Ⅱ期研究，仅入组CD16A FF/FV型患者，期待未来结果的公布能够进一步为HER2+乳腺癌新辅助治疗带来新的选择。
新型药物研究百花齐放，HER2+MBC未来可期
目前有希望的在研新疗法包括抗HER2双特异性抗体,如ZW-25,PRS-343，MCLA-128 Zenocutuzumab等,抗体偶联药物（ADC）,如ARX788,Trastuzumab-vc-seco-DUBA等。NCCN指南推荐中,HER2+MBC的三线治疗已经有了包括马吉妥昔单抗在内的更多选择。期待这些新型药物能为HER2+MBC患者带来生存延长的新希望。
总结
马吉妥昔单抗由于Fc段基因工程修饰而具有更强的免疫活性。Ⅲ期SOPHIA临床研究显示和曲妥珠单抗相比，马吉妥昔单抗使疾病进展或死亡风险显著降低24%，显著提高ORR和CBR，而AE发生率类似，不影响患者HRQoL，进一步支持药物设计的巨大优势。未来，针对基因型指导的马吉妥昔单抗临床研究将具有更多的临床意义，有机会进一步确定ADCC在HER2单克隆抗体活性中的作用，并实现HER2+MBC患者的精准治疗。
目前，马吉妥昔单抗已经成为HER2+MBC患者的新型高效治疗选择，并获得了NCCN指南的推荐，相信随着后续更多新研究的开展，将会造福更多患者。
排版编辑：Frank
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