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终极挑战：肿瘤脑转移所面临的困境

2015年11月01日

晚期肿瘤患者有相当一部分会出现脑转移，这在肺癌、乳腺癌、黑色素瘤中尤为突出，这部分患者运用现有的治疗方法效果很差，往往都是在绝望中等待死亡的来临。

脑转移患者治疗效果差主要是由于大部分药物不能进入血脑屏障，还有恐怕与他（她）们常常被忽略有关。在今年的ECC会议上，大部分与会专家也提出了这一棘手的问题：目前针对肿瘤脑转移的临床研究太少了，大部分研究都将脑转移的患者排除在外。看来，开展更多关于肿瘤脑转移的研究已迫在眉睫。下面就三种常出现脑转移的肿瘤说说肿瘤脑转移的治疗。

非小细胞肺癌（NSCLC）出现脑转移的大约占40%，传统的全脑放疗（WBRT）效果很差。但并非所有的NSCLC患者出现脑转移后治疗效果都很差，EGFR抑制剂（厄洛替尼、阿法替尼）可使EGFR突变的NSCLC脑转移患者获益。

在NSCLC患者中，也有相当一部分有ALK基因突变，这部分患者出现脑转移的几率也很高。同样地，ALK抑制剂（crizotinib、ceritinib、alectinib等）也能使这部分患者受益。

既然NSCLC出现脑转移与血管内皮生长因子A（VEGF-A）相关，那么抑制了这个基因是否也可以治疗？部分研究人员做了这部分的尝试。最近的一项2期研究结果报道贝伐单抗治疗脑转移的颅内反应率可达60%，虽然目前还没有确切的证据表明VEGF-A抑制剂有效，至少它可以用作二级预防或通过抑制血管的生成来阻止肿瘤的进展。

看完了肺癌，我们来看看乳腺癌。乳腺癌出现脑转移的大约占10%-30%，对于HER-2阳性的乳腺癌出现脑转移，推荐用HER-2抑制剂维持治疗。其他一些HER-2抑制剂针对HER-2突变的脑转移患者或许也有一定的效果，如：trastuzumab,lapatinib, pertuzumab和ado-trastuzumabemtansine (T-DM1)等。

一些正在研发的药物，如CDK4/ 6抑制剂，它可以阻止Rb蛋白的磷酸化从而将细胞周期阻断在G1期，达到抑制肿瘤的效果。这类药物可以穿透血脑屏障，所以对乳腺癌脑转移的患者有一定疗效。此外，可以穿透血脑屏障的脂质体细胞毒性药物有研究证明对脑转移的乳腺癌也有一定效果。

黑色素瘤出现脑转移的几率是最高的，约50%。WBRT治疗的有效率仅有10%，中位生存期为3-6个月。在过去5年，6种新的药物被批准用于治疗转移性黑色素瘤，分别是：ipilimumab，vemurafenib和dabrafenib(BRAF抑制剂)， nivolumab 和 pembrolizumab(PD-1抑制剂)，trametinib（MEK抑制剂）

Ipilimumab是一种CTLA4抗体，2011年被FDA批准用于脑转移的黑色素瘤患者。虽然Ipilimumab仅能使患者的总生存期延长3个月，但研究结果可重复，当时临床对该药物的需求量也很大。

红的发紫的免疫治疗药物nivolumab似乎对很多肿瘤都有效。正在进行的一项2期试验目前正在招募患者，目的是在黑色素瘤脑转移患者中探讨以ipilimumab +nivolumab作为诱导治疗，再以nivolumab作为维持治疗。

我们正处于肿瘤脑转移治疗的新时代。目前的治疗方法已不仅限于手术和放疗，而是涉及内科肿瘤学、放射肿瘤学和手术的多学科会诊（MDT）模式。

毫无疑问，随着时间推移，手术和放化疗技术已取得很大进步，并且这些技术仍然有助于对疾病的局部控制，但也有令人担忧的地方。如放化疗导致的骨髓移植、认知功能下降等毒副作用，且部分放化疗并不能改善患者的总生存期。

免疫治疗的出现无疑将令人兴奋。如何根据患者具体情况把手术、放疗和免疫治疗整合到一起是一门临床医生需要深入研究的学问。

编译自：http://www.medscape.com/viewarticle/853153

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