医学硕士
广东省中医院乳腺科住院医师
发表SCI文章三篇
擅长：良恶性乳腺肿瘤治疗
三阴性乳腺癌是雌激素受体、孕激素受体和酪氨酸激酶受体2均为阴性的乳腺癌分型，约占乳腺癌群体的15%～25%[1-4]，对于三阴这种侵袭性强易复发及内脏转移且缺乏有效治疗的情况, 不同于激素受体阳性用内分泌、HER2阳性用靶向维持，早期三阴只有化疗这种选择。针对TNBC患者的传统治疗大多采用包括蒽环类、烷基类和紫杉类三种药物的化疗方案。但以此为基础的辅助化疗，5年DFS仍达不到80%[5-8]。早期三阴乳腺癌的治疗效果在标准化疗疗程下似乎已达到一个平台期，但仍不尽人意。
我们也在不断探索在这基础上如何强化治疗才能再进一步提高对早期三阴性乳腺癌的治疗效果。作为一种口服的化疗制剂，卡培他滨能在体内转化为氟尿嘧啶，发挥抗肿瘤效应。早先已有多项研究探索了卡培他滨加入TNBC标准化疗方案以盼望提高治疗效果，但入组患者情况不同，所采用的卡培他滨强化策略不同也导致出现了各研究结论不一致的情况。在此希望探讨一下卡培他滨应用在早期三阴乳腺癌的强化策略。
1. 新辅助治疗后non-pCR患者的强化策略
CREATE-X研究入组完成新辅助化疗后乳房仍有癌灶残留或腋淋巴结阳性的HER2阴性乳腺癌患者，随机分为卡培他滨强化辅助化疗6-8周期组和对照组。总人群获益，尤其三阴亚组，5年的无病生存率在卡培他滨强化组69.8%，对照组是56.1%，绝对差值达13.7%，总生存率卡培他滨强化组78.8%，对照组是70.3%，绝对差值8.5%均有显著提高。而且卡培他滨强化组安全性好，毒副作用可耐受[9]。 显然，这一研究结果奠定了早期三阴性乳腺癌新辅助治疗后non-pCR者标准剂量卡培他滨[6-8]程的强化策略，这一策略也被众多指南接受。但与此同时摆在我们面前的仍有很多问题需要我们去解决：加入免疫、铂类的新辅助治疗后的non-pCR率提高到54%~65%[10-12]，对于这部分患者是否同样适用这一强化策略？新辅助治疗后non-pCR患者若采用如SYSUCC-001中卡培他滨节拍化疗与CREATE-X研究中的标准剂量效果对比如何？这些都有待于后续的研究给予我们答案。
2. 未经新辅助治疗eTNBC患者的强化策略
根据耶鲁大学分析了2003-2011年395,486例I-III期乳腺癌的数据，不到20%的I/II期TNBC在临床上采用了新辅助治疗[13]，那么对于这部分未经新辅助治疗筛选的患者应该如何制定强化的策略呢，究竟应该在术后辅助化疗的基础上同步联合卡培他滨抑或是在辅助化疗结束后序贯卡培他滨？而对于卡培他滨的应用，是应该采取标准剂量抑或节拍化疗？这也是我们需要去讨论解决的问题。
2.1同步/序贯的选择
对于同步联合给药的策略，CBCSG-010研究纳入585例TNBC患者，其中包括65%淋巴结阴性患者。对照组（n=288）接受3T-3CEF，试验组（n=297）接受3TX-3CEX 方案，取得了阳性结果：卡培他滨组主要终点5年DFS率（86.3％ vs. 80.4％；P=0.044），两组5年OS率相似(93.3% vs. 90.7%; P=0.186)。从安全性上来讲，在蒽环和紫杉类药物基础上加用卡培他滨的安全性良好。最常见的≥3级血液学毒性是中性粒细胞减少症（卡培他滨组136例 [45.8％]；对照组118例 [41.0％]）。其中卡培他滨组共有39.1％的患者减量，绝大多数患者对900 mg/m2 或825 mg/m2的卡培他滨剂量耐受性良好，8.4％的患者发生了≥3级的手足综合症[14]。而FinXX研究十年随访结果也显示，使用在蒽环和紫杉基础上加用卡培他滨的辅助化疗方案，在所有人群中未见显著获益，但在三阴性亚组中发现，患者的RFS和OS都能得到显著改善[15]。USON01062试验对比了蒽环序贯多西他赛或多西他赛联合卡培他滨的疗效，亚组分析发现，780例TNBC联合4个疗程卡培他滨辅助治疗改善5年OS[16]。而GEICAM 2003-10的反阳性结果主要源于其实验组的辅助化疗方案太弱，卡培他滨的强化难以弥补4周期ET方案的不足[17]。
对于序贯给药的策略，SYSUCC-001纳入标准治疗结束之后的 Ib-IIIc 期三阴性乳腺癌患者460例，其中包括62%淋巴结阴性患者，对于淋巴结阴性患者要求肿瘤大于1cm。实验组予1年卡培他滨650mg/m2 bid节拍化疗。主要终点5年DFS节拍化疗组对比对照组为83% vs 73%，P=0.027，具有统计学意义。两组5年OS率相似。节拍化疗组3级以上手足综合征发生率为7.7%，中性粒细胞减少症发生率为23.5%，其中卡培他滨组共有32.8％的患者减量[18]。
总的来说，CBCSG-010与SYSUCC-001纳入的人群基本一致，且都取得明显的阳性结果，从安全性方面来说均安全可控，卡培他滨减量比例相当，所以无论同步联合卡培他滨或者序贯卡培他滨治疗均是有效且安全的强化方案。
2.2标准剂量/节拍化疗的选择
对于序贯的卡培他滨强化治疗，目前主要标准剂量以及节拍化疗。节拍化疗是一种新的用药理念，即采用持续、短间歇或无间歇、低剂量的化疗模式，其作用靶点为肿瘤的血管上皮细胞，这种新的用药程序改变了传统用药的作用靶点，从而对传统化疗无效肿瘤产生疗效。另外，节拍化疗还可以通过刺激机体的免疫反应来发挥其抗肿瘤效应[19-21]。
在早期三阴性乳腺癌患者已完成手术及标准化疗后，卡培他滨的强化应该选择标准剂量还是选择节拍化疗，我们看到CIBOMA纳入876例三阴可手术浸润性乳腺癌，其中包括55.5%，淋巴结阴性患者肿瘤需≥1cm。接受标准辅助化疗后，实验组予卡培他滨 1000 mg/m2 bid，d1-14，q3w×8周期,与对照组相比主要终点5年DFS未见统计学差异（ 79.6% vs.76.8%，p=0.136），同样的结果见于OS [22]。相比较下，SYSUCC-001的卡培他滨节拍化疗以其持续、无间歇、低剂量的化疗模式让我们看到了其在eTNBC术后辅助化疗后的价值。
总结
目前标准的包括蒽环类、烷基类和紫杉类三种药物的化疗方案已将三阴乳腺癌辅助化疗的疗效推至最大化，但仍有提高疗效的空间。卡培他滨的强化治疗是改善eTNBC生存的一种选择,基于既往的研究，推荐新辅助化疗后non-pCR患者采用卡培他滨 1000-1250mg/m2 D1-14, Q3W×6-8周期的强化方案。对于未进行新辅助化疗的>T1b的患者建议可予卡培他滨同步（3TX – 3CEX）、或序贯（卡培他滨 650mg/m2 BID×1年），至于选择同步或序贯需根据所采用的辅助化疗方案、毒性控制、患者意愿等综合因素进行考量决策。
1. Dent R, Trudeau M, Pritchard KI et al. Triple-negative breast cancer: clinical features and patterns of recurrence. Clin. Cancer Res. 2007; 13; 4429–4434.
2. Tischkowitz M, Brunet JS, Begin LR et al. Use of immunohistochemical markers can refine prognosis in triple negative breast cancer. BMC Cancer 2007; 7; 134.14
3. Bauer KR, Brown M, Cress RD, et al. Descriptive analysis of estrogen receptor (ER)-negative, progesterone receptor (PR)-negative, and HER2-negative invasive breast cancer, the so-called triple-negative phenotype: a population-based study from the California cancer Registry. Cancer 2007; 109; 1721–1728.
4. Carey LA, Dees EC, Sawyer L, et al: The triple negative paradox: Primary tumor chemosensitivity of breast cancer subtypes. Clin Cancer Res, 2007; 13:2329-2334
5.Hayes DF, Thor AD, Dressler LG, Weaver D, et al: Cancer and Leukemia Group B (CALGB) Investigators. HER2 and response to paclitaxel in node-positive breast cancer. N Engl J Med. 2007 Oct 11;357(15):1496-506.
6.Bauer KR, Brown M, Cress RD, et al: Descriptive analysis of estrogen receptor (ER)-negative, progesterone receptor (PR)-negative, and HER2-negative invasive breast cancer, the so-called triple-negative phenotype: a population-based study from the California cancer Registry. Cancer. 2007 May 1;109(9):1721-8.
7.Onitilo AA, Engel JM, Greenlee RT, Mukesh BN. Breast cancer subtypes based on ER/PR and Her2 expression: comparison of clinicopathologic features and survival. Clin Med Res. 2009 Jun;7(1-2):4-13.
8.Dent R, Trudeau M, Pritchard KI, Hanna WM, et al:Triple-negative breast cancer: clinical features and patterns of recurrence. Clin Cancer Res. 2007 Aug 1;13(15 Pt 1):4429-34.
9.Masuda N, Lee SJ, Ohtani S, Im YH, et al:Adjuvant Capecitabine for Breast Cancer after Preoperative Chemotherapy. N Engl J Med. 2017 Jun 1;376(22):2147-2159.
10.von Minckwitz G, Schneeweiss A, Loibl S, Salat C, et al:Neoadjuvant carboplatin in patients with triple-negative and HER2-positive early breast cancer (GeparSixto; GBG 66): a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol. 2014 Jun;15(7):747-56..
11.Sikov WM, Berry DA, Perou CM, Singh B, et al: Impact of the addition of carboplatin and/or bevacizumab to neoadjuvant once-per-week paclitaxel followed by dose-dense doxorubicin and cyclophosphamide on pathologic complete response rates in stage II to III triple-negative breast cancer: CALGB 40603 (Alliance). J Clin Oncol. 2015 Jan 1;33(1):13-21.
12.Campbell JI, Yau C, Krass P, Moore D, Carey LA, et al:Comparison of residual cancer burden, American Joint Committee on Cancer staging and pathologic complete response in breast cancer after neoadjuvant chemotherapy: results from the I-SPY 1 TRIAL (CALGB 150007/150012; ACRIN 6657). Breast Cancer Res Treat. 2017 Aug;165(1):181-191. .
13.Mougalian SS, Soulos PR, Killelea BK, et al:Use of neoadjuvant chemotherapy for patients with stage I to III breast cancer in the United States. Cancer. 2015 Aug 1;121(15):2544-52..
14.Li J, Yu K, Pang D, Wang C, Jiang J, et al: Adjuvant Capecitabine With Docetaxel and Cyclophosphamide Plus Epirubicin for Triple-Negative Breast Cancer (CBCSG010): An Open-Label, Randomized, Multicenter, Phase III Trial. J Clin Oncol. 2020 Jun 1;38(16):1774-1784.
15.Joensuu H, Kellokumpu-Lehtinen PL, et al: Adjuvant capecitabine, docetaxel, cyclophosphamide, and epirubicin for early breast cancer: final analysis of the randomized FinXX trial. J Clin Oncol. 2012 Jan 1;30(1):11-8.
16.Kobayashi Y, Togashi Y, Yatabe Y, et al: EGFR Exon 18 Mutations in Lung Cancer: Molecular Predictors of Augmented Sensitivity to Afatinib or Neratinib as Compared with First- or Third-Generation TKIs. Clin Cancer Res. 2015 Dec 1;21(23):5305-13.
17.Martín M, Ruiz Simón A, Ruiz Borrego M, et al: Epirubicin Plus Cyclophosphamide Followed by Docetaxel Versus Epirubicin Plus Docetaxel Followed by Capecitabine As Adjuvant Therapy for Node-Positive Early Breast Cancer: Results From the GEICAM/2003-10 Study. J Clin Oncol. 2015 Nov 10;33(32):3788-95..
18.Wang X, Wang SS, Huang H, Cai L, Zhao L, et al:Effect of Capecitabine Maintenance Therapy Using Lower Dosage and Higher Frequency vs Observation on Disease-Free Survival Among Patients With Early-Stage Triple-Negative Breast Cancer Who Had Received Standard Treatment: The SYSUCC-001 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021 Jan 5;325(1):50-58..
19.Browder T, Butterfield CE, Kräling BM, et al. Antiangiogenic scheduling of chemotherapy improves efficacy against experimental drug-resistant cancer. Cancer Res 2000; 60: 1878–86.
20. Klement G, Baruchel S, Rak J, et al. Continuous low-dose therapy with vinblastine and vegf receptor-2 antibody induces sustained tumor regression without overt toxicity. J Clin Invest 2000; 105: R15–24
21.Ghiringhelli F, Menard C, Puig PE, et al. Metronomic cyclophosphamide regimen selectively depletes CD4+ CD25+ regulatory T cells and restores T and NK effector functions in end stage cancer patient. Cancer Immunol Immunother 2006; 56: 641–8.
22.Lluch A, Barrios CH, Torrecillas L, et al:CIBOMA (Iberoamerican Coalition for Research in Breast Oncology); LACOG (Latin American Cooperative Oncology Group). Phase III Trial of Adjuvant Capecitabine After Standard Neo-/Adjuvant Chemotherapy in Patients With Early Triple-Negative Breast Cancer (GEICAM/2003-11_CIBOMA/2004-01). J Clin Oncol. 2020 Jan 20;38(3):203-213.
苏公网安备32059002004080号
