提起EGFR（表皮生长因子受体）敏感突变晚期NSCLC（非小细胞肺癌）患者的治疗，我想大家的第一反应都是TKI（酪氨酸激酶抑制剂）。不过，目前EGFR-TKI药物众多，是一个“三代同堂”的局面，我们到底应该首先选择一代、二代还是三代？到底是选择TKI单药、TKI+化疗还是A+T呢？今天，我们一起来简单梳理一下这个问题。
广州中医药大学第一附属医院肿瘤中心主治医师
中国民族医药学会肿瘤分会委员兼秘书
广东省中西医结合学会肿瘤专业委员会委员
广东省基层医药学会中西医结合肿瘤专业委员会委员兼秘书
广东省胸部疾病学会肿瘤急危重症专业委员会委员
广东省抗癌协会化疗专委会青委会常务委员
主持及参与国家自然科学基金等课题多项
2014年中国抗癌协会“癌痛规范化治疗师范病房（GPM）优秀无痛医生评选”全国冠军
2019年CSCO“众辨成林”肿瘤医师辩论赛全国总决赛最佳辩手
2019年CSCO“CIT”中青年医师辩论赛全国总决赛最具博学奖
EGFR-TKI单枪匹马：到底谁的疗效更好？
在靶向药物上市之前，晚期NSCLC的一线治疗还是含铂双药化疗的天下，经典的ECOG1594研究[1]通过对1207例ⅢB和Ⅳ期NSCLC的随访，发现4种含铂双药化疗方案（紫杉醇+顺铂/卡铂、吉西他滨+顺铂、多西他赛+顺铂）的疗效基本相当，中位TTP只有3.1-4.2个月，中位OS只有7.4-8.1个月，整体疗效并不尽如人意。之后，虽然JMDB研究[2]证实培美曲塞在非鳞NSCLC中有一定的优势，还有ECOG4599研究[3]中贝伐珠单抗的联用，一定程度上延长了患者的生存，但是中位的OS也才刚刚超过1年，这与广大患者对美好生活的追求还相距甚远。我们还有更好的选择吗？正在这时，TKI从幕后走到了台前。
IPASS[4]作为肺癌靶向治疗时代的里程碑式研究，在研究设计上吸取了IDEAL[5,6]、ISEL[7]等研究的经验教训，除了选择东亚地区、非吸烟或既往少量吸烟的、晚期肺腺癌患者之外，还通过ARMS-PCR评估患者EGFR突变状态，结果发现虽然整体人群吉非替尼相比于化疗（紫杉醇+卡铂）并未显著延长PFS，但是对于EGFR敏感突变患者，中位PFS可由化疗的6.3个月延长到9.5个月，同时吉非替尼降低了52%的疾病进展风险（HR=0.48），此外不良反应发生率TKI也明显优于化疗。除了数据的阳性结果，IPASS研究更重要的是告诉我们靶向治疗的关键就是找到合适的靶点，只有在携带相应靶点的人群中使用靶向药物才能真正实现临床获益，而这也为后续的靶向治疗研究指明了方向。
在IPASS研究之后，NEJ002[8]、OPTIMAL[9]、CONVINCE[10]等众多研究奠定了一代TKI作为EGFR敏感突变患者一线标准治疗的地位，虽然并不是头对头的比较，但结合ICOGEN[11]等研究结果，我们发现一代TKI（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）的整体疗效基本相当，中位PFS约为9-13个月，疗效也进入到了瓶颈。正在这时，二代的阿法替尼跃跃欲试的开展了LUX-LUNG7研究[12]，在全球入组了319例患者，头对头比较阿法替尼与吉非替尼在EGFR突变患者一线治疗中的效果。这项研究一口气选了3个主要终点，分别是PFS、TTF和OS，最终结果也很有意思：虽然中位PFS两组只相差了0.1个月（11.0 vs 10.9），但是PFS的HR值是0.74，P值也有统计学差异，PFS生存曲线在1年之后逐渐分开，18个月和24个月的PFS率阿法替尼优势十分明显，分别为27% vs 16%、16% vs 7%，同时ORR阿法替尼也优于吉非替尼（70% vs 56%），说明在近期疗效方面，阿法替尼还是有优势的。但是很遗憾，最终不论是19外显子缺失还是L858R突变，两组OS都是阴性结果，另外由于阿法替尼在皮疹、腹泻等不良反应方面比吉非替尼更加明显，这让我们临床医生在选择二代还是一代TKI的时候还是要纠结一番。
在阿法替尼之后，达可替尼也开展了头对头比较吉非替尼的ARCHER1050研究[13]。这项研究在全球入组了452例患者，其中接近一半是中国人，不过比较遗憾的是没有纳入脑转移的患者。研究的主要终点是独立评审IRC评估的PFS，如果有统计学差异，继续检验两组的ORR，如果还有差异，再检验两组的OS。这样的统计学设计虽然很巧妙，但是人算不如天算，没想到在中位PFS（14.7个月vs 9.2个月）和OS（34.1个月vs 26.8个月）都明显获益的情况之下，竟然被ORR拖了后腿，导致OS结果并没有统计学差异，真的是欲哭无泪。不过值得肯定的是，随着随访时间的延长，达可替尼在OS生存曲线上优势更加明显，另外对于21外显子L858R突变患者，中位PFS（12.3个月vs 9.8个月）和OS（32.5个月vs23.2个月）数据都非常亮眼，这也是目前虽然医保还不能报销，但是在2020肺癌高峰论坛综合评分系统中仍然将其作为L858R突变优先推荐TKI的重要原因。
看完了二代与一代的比较，我们再分析一下大名鼎鼎的FLAURA研究[14]。在这项研究之前，凭借着体外实验和AURA系列研究结果，奥希替尼已经做足了功课，信心满满的挑战一代TKI：管你是吉非替尼还是厄洛替尼，来来来，大家头对头PK一下！研究不但纳入了脑转移的患者（约占20%），两组之间还允许交叉，统计学依然采用了序贯多重检验，首先看主要终点PFS，然后再看OS，之后是CNS PFS。最终结果大家都很熟悉，整体人群的PFS、OS和CNS PFS都是阳性的，两条生存曲线从一开始就明显分开，我们不但得到了迄今为止单药治疗最长PFS（18.9个月），同时OS第一次得到了统计学阳性结果（38.6个月vs 31.8个月），在后线治疗允许交叉的情况下降低了约20%的疾病死亡风险（HR=0.80），同时证实了奥希替尼对脑转移的卓越疗效，可以说是大获全胜。
但是，FLAURA研究完美吗？答案是No！在进行亚组分析的时候，我们发现亚裔患者（占总数62%）和L858R突变患者（占总数37%）的OS都是阴性的。
虽然可能与亚组的样本量不足，以及中位随访时间不足导致对照组OS被高估有一定的关系，但是研究数据在不同人群（亚裔、非亚裔）和不同突变类型（19DEL和L858R）的不一致仍然应该引起我们的重视。此外，目前一代和二代TKI的耐药机制研究比较深入，大约有一半的患者会出现T790M突变[15]，我们可以在二线使用奥希替尼；但是三代TKI的耐药机制更加复杂，目前研究并不透彻，一旦出现进展，患者很可能只能选择化疗，而丧失了其他TKI治疗的机会。所以即使目前NCCN在一线治疗对奥希替尼是优先推荐（preferred），我们仍然应该根据患者的实际情况加以选择，除了“3+X”，“1+3”和“2+3”也是标准的治疗方案。
“1+3”和“2+3”的效果到底怎么样呢？我们来看几个真实世界的研究结果。2019年WCLC上报道了广东省人民医院的一项回顾性分析[16]，虽然样本量不大（纳入了117例患者），但使用“1+3”模式晚期肺癌5年生存率高达33.8%；不论患者是否存在脑转移，中位OS都超过了4年半（54.8个月vs 58个月），数据相当惊艳！不过由于是单中心的回顾性分析，所以还需要更多的研究数据加以证实。“2+3”模式目前样本量最大的是Giotag研究[17]，纳入了全球10个国家和地区的203例患者，最终总体人群中位OS为37.6个月，中位持续治疗时间（TOT）为27.7个月；亚组分析中，亚裔患者和19外显子缺失的患者数据更好，中位OS分别为44.8和41.6个月，亚裔且19外显子缺失的患者中位OS更是达到了45.7个月，提示“2+3”模式也是一种不错的选择（不过我们也要关注阿法替尼的不良反应以及药物减量等问题）。
EGFR-TKI联合治疗：能够实现1+1>2吗？
除了TKI的单药治疗，我们在联合治疗中也进行了很多探索，首先来看看TKI与化疗的联合。NEJ009[18]是日本开展的一项3期临床研究，头对头比较了吉非替尼+化疗（培美曲塞+卡铂）与吉非替尼单药在EGFR突变非鳞NSCLC患者一线治疗中的疗效，两组之间允许交叉。最终研究公布的数据很漂亮，主要终点PFS是20.9个月vs 11.2个月（HR=0.49），OS是52.2个月vs 38.8个月（HR=0.69），PFS和OS双阳性，能改写指南了吧？悲催的是，这项研究也选了3个主要终点，除了PFS和OS还有PFS2，而且检验顺序是PFS→PFS2→OS，由于两组PFS2没有统计学差异，所以最终OS阳性并没有获得各大指南的认可。不过，这项研究还是有很多可取之处，从历史对照的角度，TKI与化疗的联合确实有延长PFS和OS的趋势，PFS2的阴性并不能掩盖联合治疗的疗效。不过，联合治疗组相比于对照组不良反应明显增加，尤其是3级以上的不良反应（65.1% vs 31.4%），虽然主要是血液学毒性，不过对患者一般情况的要求更高，很多PS评分较差的患者估计无法耐受TKI与化疗的联合，这也限制了该模式在临床上的使用。
此外，印度也在2019年ASCO公布了他们的一项3期研究[19]，研究设计与NEJ009非常相似，不过在维持治疗阶段联合组仅使用培美曲塞（NEJ009使用培美曲塞+吉非替尼），同时这项研究纳入了更多PS 2分的患者。最终PFS是阳性结果（16个月vs 8个月，HR=0.51），OS数据尚不成熟，目前看联合组优势还是非常明显的（OS：NR vs 17个月，HR=0.45）,有可能会获得PFS和OS的双阳性。不过印度的这项研究对照组中位OS只有17个月，与NEJ009的38.8个月相距甚远，更加说明不同临床研究的数据对比解读要谨慎，PS评分与后续治疗对患者总生存的影响也是非常大的。
第二种重要的联合模式就是“A+T”。从2期的JO25567[20]到3期的NEJ026[21]和ARTEMIS（CTONG1509）[22]，众多临床研究已经证实A+T（厄洛替尼+贝伐珠单抗）相比于厄洛替尼单药可以延长患者的PFS，尤其是对于21外显子L858R突变的患者，A+T模式可能是更好的选择。在我们国家的ARTEMIS研究中，A+T将L858R突变患者的中位PFS由9.7个月延长到19.5个月（HR=0.51），数据甚至比19外显子缺失更抢眼；联合组的不良反应虽然略高，但主要是高血压和蛋白尿，大部分可以进行控制和管理。不过，由于日本的JO25567和NEJ026研究最终OS都是阴性结果，也让我们对ARTEMIS研究的OS数据更加期待。
除了贝伐珠单抗，研究者们也探索了TKI与其他抗血管生成药物联合的疗效，比如RELAY[23]和ACTIVE（CTONG1706）[24]研究。
RELAY研究在全球纳入了449例患者，按照1:1比例随机接受厄洛替尼+雷莫芦单抗或厄洛替尼单药治疗，最终总体人群中位PFS为19.4个月vs12.4个月（HR=0.59），同时联合治疗并未影响T790M突变发生率（也就是没有降低后线使用奥希替尼的机会）。RELAY研究的数据很漂亮，不过它没有纳入脑转移的患者，同时考虑到药物可及性（雷莫芦单抗）等因素，个人感觉可以让子弹飞一会再考虑使用。ACTIVE研究证实了吉非替尼+阿帕替尼VS吉非替尼单药可以延长中位PFS（12.9个月vs 9.3个月，HR=0.64），TP53突变的患者更可能从联合治疗中获益。数据虽然并不惊艳，不过口服的EGFR-TKI与VEGFR2抑制剂的联合也为A+T模式开拓了思路，让它在临床上更容易实施。
除了TKI+化疗和A+T之外，还有一种TKI自身加量的“联合”模式，那就是埃克替尼的INCREASE研究[25]。这项研究主要针对21外显子L858R突变的患者，由于埃克替尼的剂量安全窗较宽，因此采用了埃克替尼的加倍剂量VS常规剂量，结果发现相比于常规剂量，埃克替尼的加量不但可以提高L858R突变患者的ORR（73.3% vs 47.7%），还能延长中位PFS（12.9个月vs 9.2个月），同时整体副作用较小，也成为了L858R突变患者一种新的治疗选择。
真实世界，我们到底应当如何选择？
分析了这么多研究的数据，在真实世界的临床工作中，我们到底应当如何选择呢？首先我们来看看目前NCCN和CSCO指南是怎么推荐的。在2021年NCCN指南中，奥希替尼是EGFR敏感突变患者的优先推荐（preferred），其他的TKI（吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、达可替尼）和A+T模式（厄洛替尼+雷莫芦单抗、厄洛替尼+贝伐珠单抗）都是一般推荐，不过指南不推荐TKI+化疗。我们的CSCO指南更加兼容并蓄，对一代（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）、二代（阿法替尼、达可替尼）和三代（奥希替尼）都是I级推荐，同时将TKI+化疗和A+T放在了Ⅱ级推荐当中。
这样的推荐虽然皆大欢喜，不过让我们的选择困难症又犯了，还有其他更好的建议吗？在2020中国肺癌高峰论坛上，CTONG发布了一个的综合评分系统，根据药物有效性、安全性、患者生存质量以及有无医保覆盖等对EGFR-TKI进行了综合评分：对于19外显子缺失，优先推荐奥希替尼和阿法替尼；对于21外显子突变，优先推荐达可替尼、埃克替尼和A+T（厄洛替尼+贝伐珠单抗）；对于肺癌脑转移，优先推荐奥希替尼和埃克替尼。个人认为，这个评分系统和推荐虽然并不完美，但确实为我们在临床工作中选择EGFR-TKI提供了重要的参考。
在临床工作中，我们遇到的实际情况比指南和评分系统要复杂的多，EGFR-TKI的治疗选择目前并没有标准的统一答案，对于每一个独立的个体，除了综合考虑药物的疗效、安全性、价格、医保有无报销以及后续治疗等因素之外，患者的治疗意愿也是我们必须兼顾的方面。同时，我们不能单纯只看患者所患的病，更要关注患了疾病的人，只有根据每位患者的实际情况充分沟通、量身定做，才能真正的实现精准医疗和因人制宜。最后，期待更多的临床研究数据和更新、更好的EGFR-TKI早日上市，造福更多的肺癌患者。
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