中山大学肿瘤防治中心内科医师
北京协和医学院八年制医学博士
专业方向：擅长处理各种肿瘤内科治疗不良反应、乳腺癌、泌尿生殖系统肿瘤患者的诊疗常规与并发症管理
参与国自然科学基金一项
具有丰富的乳腺癌、泌尿生殖系统肿瘤的临床经验，作为第一作者发表多篇学术论文。
乳腺癌脑转移在晚期乳腺癌的发生率约占10%-16%，是第二种最常见的脑转移肿瘤(1)，其中，HER-2阳性的重要的脑转移发生危险因素(2)，伴有脑转移的乳腺癌患者中位生存时间较无脑转移者显著缩短，诊断脑转移后平均OS仅2-16个月，脑转移引发的颅高压、转移区域所致的高级神经功能受损、感觉、运动障碍更是大大降低了患者的生活质量。在registerHER临床研究中，脑转移总体发病率占HER-2阳性mBC约37%，总体生存期约13个月(3)。
虽然，对于HER-2阳性晚期乳腺癌合并脑转移的患者，局部治疗俨然是改善局部疾病控制的重要手段。但对于有症状的活动性脑转移、局部治疗失败、全身治疗过程中脑转移进展的患者，手术和放疗往往并非初始治疗的选择，药物治疗可以改善患者的症状、减少局部手术或放疗的创伤，我们回顾既往的研究，试图为HER-2阳性脑转移的患者寻找有效的内科治疗手段，为局部治疗创造条件、并延长患者的生存。
血脑屏障：障碍还是生机？
药物输送到中枢神经系统的障碍包括：分子量（> 500Da的药物不能通过）、合适的脂溶性、主动外排转运蛋白等，同时，由于肿瘤细胞进入中枢神经系统、血脑屏障（BBB）内皮细胞的缺氧损失及放射治疗会使得血脑屏障的功能会受到损伤，一定程度上增加了药物的通透性，增加血脑屏障的通透性，但是也仅允许< 6.9 kDa的蛋白质通过(4)。药物透过血脑屏障后进入中枢、到达肿瘤组织还需经过血肿瘤屏障（BTB）。血脑屏障及血肿瘤屏障在瘤种之间的异质性较大，三阴性乳腺癌脑转移中血脑屏障通常被破坏，但HER-2阳性的乳腺癌中血脑屏障功能得以保留(5)。对于HER-2阳性的脑转移患者，理应选择容易透过血脑屏障的药物。临床前研究证实拉帕替尼能够有效通过血脑屏障，主要被脑转移灶摄取，发挥抗肿瘤作用。大分子药物也可以部分透过BBB及BTB，在小鼠模型以及也有89Zr-PET/CT的研究中证实曲妥珠单抗及帕妥珠单抗在脑转移病灶的药物分布部分，但药物分布浓度仍低于起效的浓度(6, 7)。因此就透过BBB、BTB而言，小分子药物TKI可能更具有优势。
图1血脑屏障（BBB）与血肿瘤屏障（BTB）(5)
一、 单抗类药物的挑战
按照临床表现，脑转移可分全身或局部治疗后稳定的、无症状脑转移，以及活动期的脑转移（初诊时合并脑转移、全身治疗中新发脑转移或脑转移进展、局部治疗失败的脑转移、有症状的脑转移）。其中，活动期脑转移是临床最关注的，但是也是临床研究常见的排除标准，而在目前的研究中，大分子单抗、ADC类的临床研究入组标准并未纳入活动性脑转移的患者，尚无大型研究证实HP双靶的方案治疗脑转移的疗效。不少学者认为单抗类药物治疗作用有限，然而近期的一些研究也对此观点提出了挑战。
1、双靶时代：不足与创新
从NSABP B31、NCCTG N9831和HERA三项曲妥珠单抗的辅助研究中发现，脑转移的进展风险和经曲妥珠单抗治疗没有直接的关系，脑转移进展的风险随生存期的延长而增加。在奠定HP双靶地位的CLEOPATRA以及PUFFIN临床试验(8)，入组标准除外了脑转移的病人，同时，其基线特征中绝大部分患者都既往未使用曲妥珠单抗，但是目前临床实践中大部分脑转移患者是出现在含HP的一线治疗后，因此，脑转移进展后继续使用HP治疗的地位值得商榷。APHINITY研究结果显示HP双靶组与安慰剂组相比，首次IDFS（无浸润性肿瘤复发）事件中远处复发为CNS转移的发生率两组之间无显著性差异。HP双靶虽然推迟了脑转移，但不能降低发生率(12.6 vs.13.7%)，亦未能改善脑转移者OS(9)。
改变给药方式、给药剂量是曲妥珠单抗治疗脑转移的重要探索。曲妥珠单抗鞘内注射大多数为个案报道，纳入13篇文章、17例患者的合并分析显示曲妥珠鞘住的脑脊液应答率为66.7%，CNS-PFS 7.5个月(10)，但是在不同文章中所用曲妥珠单抗的剂量并不统一，而鞘内注射虽能提高药物在脑膜中的浓度，但能否通过脑脊液进入脑实质，目前仍需要更多的证据。此外，提高剂量也是增加药物颅内浓度的方法，PATRICIA研究纳入了39例晚期HER-2阳性乳腺癌脑转移进展的患者，发现大剂量曲妥珠单抗（6mg/kg每周）联合帕妥珠单抗的颅内ORR仅11%，半年的CBR为51%，2例患者颅内和颅外病灶稳定时间超过2年(11)，大剂量给药是值得进一步探索的方向。
图2 PATRICIA研究中临床获益时间(11)
2、ADC：后起之秀？
EMILIA研究入组了经药物治疗过的、处于稳定期的脑转移患者，随机分为T-DM1组及卡培他滨联合拉帕替尼组，在亚组分析提示CNS-PFS两组并无差异（5.9 vs 5.7m），而OS在T-DM1组有明显改善（26.8 vs 12.9m），这说明CNS-OS的改善更多来源于T-DM1对颅外病灶更好的控制(12, 13)。T-DM1显著降低非CNS转移率，但新发CNS转移或复发事件增加，提示T-DM1无法有效控制脑转移。DESTINY研究中同样也入组稳定脑转移的患者，结果显示DS-8201仅能维持在前线治疗后稳定的颅内病灶继续疾病稳定，但尚未报道DS-8201对颅内病灶的直接有效率(14)。
图3 EMILIA研究中独立影像学委员会评价的CNS-PFS(A)和CNS-OS(D) (13)
大分子单抗、ADC类药物的多数临床研究排除了活动性脑转移的患者，目前的临床研究只能回答当颅内病灶稳定、颅外病灶进展时药物更换的选择，曲妥珠单抗鞘内注射和提高剂量是值得进一步探索的方向，但是目前证据仍不充分。
三、小分子靶向药物：曙光初现
对于活动性脑转移的患者，HER-2的TKIs类药物依然是NCCN主要推荐，TKI类的临床研究多是II期单臂，证据较多的包括拉帕提尼、奈拉替尼、图卡替尼和吡咯替尼，EGFR的TKI阿法替尼也在乳腺癌脑转移中有初步的探索。
图4 NCCN指南-脑转移药物推荐
1、拉帕替尼：首开先河
拉帕替尼在I 期临床研究中证实能通过血脑屏障、且被脑转移灶摄取，随后开展的LANDSCAPE研究是第一个评估初治脑转移患者的前瞻性II期研究，入组了新诊断脑转移、未经治疗的患者，使用拉帕替尼联合卡培他滨治疗后客观缓解率（ORR）达65.9%，中位CNS进展时间TTP为5.5个月，中位总生存（OS）为17个月(15)。继LANDSCAPE研究后，不少TKI的研究也开始探索在脑转移人群的疗效。
2、奈拉替尼
TRCRC022研究是一项入组了既往经脑转移局部治疗后颅内进展、不限治疗线数的单臂、II期临床研究，使用奈拉替尼联合卡培他滨治疗。TRCRC022研究中分成了未用拉帕替尼和用过拉帕替尼的两个队列，其ORR分别为49%和33%，中位无进展生存（PFS）分别为5.5个月与3.1个月，中位OS分别为13.3个月与15.1个月，均展示了较好的疗效(16)。NALA研究是一项针对晚期HER-2阳性乳腺癌的III期临床研究，入组了2线以后、晚期HER-2阳性乳腺癌，允许合并无症状及稳定性脑转移，随机分成奈拉替尼+卡培他滨组和拉帕替尼+卡培他滨组，在亚组分析中发现，奈拉替尼+卡培他滨组的脑转移干预治疗更少，奈拉替尼+卡培他滨组CNS累积干预率显著更低（22.8% vs 29.2%，P=0.043）。
3、吡咯替尼
PHENIX研究是一项针对曲妥珠单抗治疗后进展的HER-2阳性晚期乳腺癌的III期临床研究，随机分组接受吡咯替尼联合卡培他滨或卡培他滨的治疗，亚组分析发现，与对照组相比，新发脑转移比例（1.2% vs 3.6%）、出现新发脑转移中位时间（397.5天 vs 132.0天）、基线有脑转移发生进展比例（73.3% vs 87.5%）均更低，吡咯替尼联合卡培他滨的方案可有效抑制脑转移的发生和进展(17)。因此，吡咯替尼联合卡培他滨的治疗方案疗效是在脑转移患者中相当可观。
4、阿法替尼：前车之鉴
尽管以上的HER-2 TKI在脑转移的探索均有可观的疗效，然而，LANDSCAPE、PHENIX研究所选择的对照组为卡培他滨单药、并未使用抗HER-2的治疗，TRCBC022研究的对照组则是拉帕替尼+卡培他滨，对于曲妥珠单抗治疗进展的患者，是换用TKI、继续使用曲妥珠单抗抑或联合治疗，是临床治疗中常见且值得思考与探索的问题。
LUX-Breast 1是一项国际开放多中心、随机对照的III期临床研究，旨在探索在曲妥珠单抗治疗进展后阿法替尼联合长春瑞滨对比曲妥珠单抗联合长春瑞滨的疗效，阿法替尼阻断HER家族所有的异源二聚体和同源二聚体，特别是可能与曲妥珠单抗耐药相关的HER-2-HER-3异源二聚体，然而，阿法替尼治疗组患者的PFS与曲妥珠单抗组相似（5.5m vs 5.6m），但OS明显较曲妥珠单抗短（20.5m vs 28.6m，P=0.0048），提示以TKI代替曲妥珠单抗的策略并不能改善预后。LUX-Breast 1研究亦入组了脑转移的患者，亚组分析中同样未见临床获益证据(18)。LUX-Breast 3研究是一项多中心、随机对照的II期临床研究，入组了中枢复发或进展的HER-2阳性脑转移患者，分别进行阿法替尼单药、阿法替尼联合长春瑞滨以及研究者选择的治疗，阿法替尼联合组、单药组与研究者选择的治疗的临床获益相近，但阿法替尼的毒性难以耐受(19)。尽管LUX-Breast系列研究宣告失败，但启示了我们在后线HER-2靶向药物更换的思路，TKI联合曲妥珠单抗及化疗或许是HER-2阳性乳腺癌脑转移的重要探索方向。
5、图卡替尼：TKI与单抗联合起来
LUX-Breast系列研究提出的临床问题，笔者认为，在HER2CLIMB研究得到了初步的探索。HER2CLIMB研究是首个TKIs联合大分子单抗、化疗治疗脑转移的III期临床研究，入组了曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1经治的HER-2阳性脑转移患者，随机分成图卡替尼、卡培他滨联合曲妥珠单抗组以及卡培他滨联合曲妥珠单抗组，所有患者基线均完成颅脑MRI检查，该研究纳入了291例脑转移患者，结果提示，与对照组相比，图卡替尼联合治疗组的PFS显著优于对照组（7.6个月 vs 5.4个月）并且脑转移患者的死亡风险下降42%（HR 0.58，P=0.005）(20)。在HER2CLIMB研究中，采用的治疗策略是TKI联合曲妥珠单抗及卡培他滨，并直接与曲妥珠单抗联合卡培他滨而非一代TKI联合卡培他滨比较，因而，TKI与大分子单抗联合治疗是脑转移患者的优选方案，也期待更多TKI联合单抗类药物在脑转移治疗中的探索。
图5 不同脑转移治疗方案的ORR、PFS和OS对比
总结
脑转移的机制研究离不开血脑屏障、血肿瘤屏障，临床前研究提示曲妥珠单抗等大分子单抗类药物在脑脊液中分布浓度低，无法达到治疗浓度，曲妥珠单抗的鞘内注射在脑转移患者中获益证据仍不充分，提高曲妥珠单抗浓度是值得探索的方向。ADC类药物临床研究仅入组稳定性脑转移的患者，并不能回答中枢进展、局部治疗效果不佳时应如何更换药物。小分子TKI类药物，更容易通过血脑屏障，其临床研究也入组了活动性脑转移的患者，多项研究提示TKI类药物（包括拉帕替尼、来那替尼、图卡替尼及吡咯替尼）联合卡培他滨取得良好的效果，TKI类联合大分子单抗及化疗是值得进一步探索的方向。
1. Lin N, Bellon J, Winer E. CNS metastases in breast cancer. J Clin Oncol. 2004;22(17):3608-17.
2. Leyland-Jones B. Human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and central nervous system metastases. J Clin Oncol. 2009;27(31):5278-86.
3. Brufsky A, Mayer M, Rugo H, Kaufman P, Tan-Chiu E, Tripathy D, et al. Central nervous system metastases in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: incidence, treatment, and survival in patients from registHER. Clin Cancer Res. 2011;17(14):4834-43.
4. Gabathuler R. Approaches to transport therapeutic drugs across the blood-brain barrier to treat brain diseases. Neurobiology of disease. 2010;37(1):48-57.
5. Arvanitis C, Ferraro G, Jain R. The blood-brain barrier and blood-tumour barrier in brain tumours and metastases. Nature reviews Cancer. 2020;20(1):26-41.
6. Ulaner G, Lyashchenko S, Riedl C, Ruan S, Zanzonico P, Lake D, et al. First-in-Human Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Targeted Imaging Using Zr-Pertuzumab PET/CT: Dosimetry and Clinical Application in Patients with Breast Cancer. Journal of nuclear medicine : official publication, Society of Nuclear Medicine. 2018;59(6):900-6.
7. Dijkers E, Oude Munnink T, Kosterink J, Brouwers A, Jager P, de Jong J, et al. Biodistribution of 89Zr-trastuzumab and PET imaging of HER2-positive lesions in patients with metastatic breast cancer. Clinical pharmacology and therapeutics. 2010;87(5):586-92.
8. Swain S, Miles D, Kim S, Im Y, Im S, Semiglazov V, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end-of-study results from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2020;21(4):519-30.
9. von Minckwitz G, Procter M, de Azambuja E, Zardavas D, Benyunes M, Viale G, et al. Adjuvant Pertuzumab and Trastuzumab in Early HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2017;377(2):122-31.
10. Zagouri F, Sergentanis T, Bartsch R, Berghoff A, Chrysikos D, de Azambuja E, et al. Intrathecal administration of trastuzumab for the treatment of meningeal carcinomatosis in HER2-positive metastatic breast cancer: a systematic review and pooled analysis. Breast cancer research and treatment. 2013;139(1):13-22.
11. Lin N, Pegram M, Sahebjam S, Ibrahim N, Fung A, Cheng A, et al. Pertuzumab Plus High-Dose Trastuzumab in Patients With Progressive Brain Metastases and HER2-Positive Metastatic Breast Cancer: Primary Analysis of a Phase II Study. J Clin Oncol. 2021:JCO2002822.
12. Diéras V, Miles D, Verma S, Pegram M, Welslau M, Baselga J, et al. Trastuzumab emtansine versus capecitabine plus lapatinib in patients with previously treated HER2-positive advanced breast cancer (EMILIA): a descriptive analysis of final overall survival results from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18(6):732-42.
13. Krop I, Lin N, Blackwell K, Guardino E, Huober J, Lu M, et al. Trastuzumab emtansine (T-DM1) versus lapatinib plus capecitabine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer and central nervous system metastases: a retrospective, exploratory analysis in EMILIA. Ann Oncol. 2015;26(1):113-9.
14. Modi S, Saura C, Yamashita T, Park Y, Kim S, Tamura K, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2020;382(7):610-21.
15. Bachelot T, Romieu G, Campone M, Diéras V, Cropet C, Dalenc F, et al. Lapatinib plus capecitabine in patients with previously untreated brain metastases from HER2-positive metastatic breast cancer (LANDSCAPE): a single-group phase 2 study. Lancet Oncol. 2013;14(1):64-71.
16. Freedman R, Gelman R, Anders C, Melisko M, Parsons H, Cropp A, et al. TBCRC 022: A Phase II Trial of Neratinib and Capecitabine for Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer and Brain Metastases. J Clin Oncol. 2019;37(13):1081-9.
17. Xu B, Yan M, Ma F, Hu X, Feng J, Ouyang Q, et al. Pyrotinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine for the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer (PHOEBE): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22(3):351-60.
18. Harbeck N, Huang C, Hurvitz S, Yeh D, Shao Z, Im S, et al. Afatinib plus vinorelbine versus trastuzumab plus vinorelbine in patients with HER2-overexpressing metastatic breast cancer who had progressed on one previous trastuzumab treatment (LUX-Breast 1): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016;17(3):357-66.
19. Cortés J, Dieras V, Ro J, Barriere J, Bachelot T, Hurvitz S, et al. Afatinib alone or afatinib plus vinorelbine versus investigator's choice of treatment for HER2-positive breast cancer with progressive brain metastases after trastuzumab, lapatinib, or both (LUX-Breast 3): a randomised, open-label, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2015;16(16):1700-10.
20. Lin N, Borges V, Anders C, Murthy R, Paplomata E, Hamilton E, et al. Intracranial Efficacy and Survival With Tucatinib Plus Trastuzumab and Capecitabine for Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer With Brain Metastases in the HER2CLIMB Trial. J Clin Oncol. 2020;38(23):2610-9.
苏公网安备32059002004080号
