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【中国好声音】Master研究揭晓乳腺癌术后辅助化疗或许可以实现去蒽环TC方案或短疗程CEF-T方案

2021年05月25日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

辅助化疗是乳腺癌早中期患者减少复发延长生存期的重要治疗手段，以蒽环类和紫杉烷类药物为基础的方案一直是术后辅助化疗的金标准，但蒽环类药物的心脏毒性越发引起重视。近日，《柳叶刀-区域健康》（The Lancet Regional Health - Western PacificT）杂志发表了复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队开展的前瞻性III期Master研究数据^[1]，该研究结果表明去蒽环的TC方案和短疗程的CEF-T方案相较于标准的EC-P方案生存数据达到非劣效性标准，且药物毒性反应也并未增加，该研究结果可能有望在未来改写国内乳腺癌术后辅助化疗格局。

研究背景

世界卫生组织旗下国际癌症研究机构（IARC）最新发布的数据显示乳腺癌已高居全球恶性肿瘤发病率之首^[2]，对于早中期乳腺癌患者，手术切除是达到临床治愈的主要手段，而术后辅助化疗对于降低复发率延长生存期具有极其重要的意义。多年以来，以蒽环类和紫杉烷(AT)类药物为基础的方案一直是术后辅助化疗的金标准，其疗效早已经受大量试验和临床实践的检验。

然而，乳腺癌术后辅助化疗无法规避的一个重要问题就是蒽环类药物的心脏毒性,这种毒性和剂量累积相关，呈渐进性且不可逆,最终可能导致心力衰竭的发生，因此辅助化疗的去蒽环化越发受到关注，不少临床研究探索了不含蒽环的方案用于辅助化疗的疗效和可行性。譬如 Oncology 9735临床试验的结果表明4个周期的多西他赛+环磷酰胺方案（TC）在无病生存期(DFS)和总生存期(OS)数据优于4个周期的阿霉素+环磷酰胺方案(AC)。DBCG 07-READ研究的数据表明对于拓扑异构酶IIα基因拷贝数正常的乳腺癌患者蒽环类药物的临床获益证据并不充分。西德研究小组（WSG）的PlanB研究结果也证实了对于HER2（-）高危乳腺癌患者TC方案相较于紫杉烷+AC（TAC）方案的非劣效性。

基于CALGB9741 临床试验的循证医学证据，自 2005 年起NCCN 乳腺癌临床实践指南一直将含蒽环类药物的剂量密集化疗方案作为乳腺癌辅助化疗的优选推荐之一，但中国版的乳腺癌诊疗指南推荐的是EC-P 24周方案，剂量密集 AC-P 方案仅作为部分可耐受的三阴性乳腺癌患者的治疗选择。那么去蒽环或者短疗程的辅助化疗能否作为国内经典EC-P 的替代方案？近日，《柳叶刀-区域健康》杂志发表了复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队开展的前瞻性III期Master研究数据^[1]，该研究结果表明去蒽环的TC方案和短疗程的CEF-T方案相较于标准的EC-P方案生存数据达到非劣效性标准，且药物毒性反应也并未增加，该研究结果可能有望改写未来乳腺癌术后辅助化疗格局。

研究方法

Master研究（注册号NCT01314833)）是一项前瞻性、开放标签的非劣性对比III期临床试验。研究共纳入1571例符合条件的乳腺癌患者，入组条件为病理T1～T3期淋巴结阳性或病理T2～T3期淋巴结阴性但合并高危因素（II～III级、淋巴血管浸润、年龄≤35岁或激素受体阴性）且HER2阴性的乳腺癌患者，所有患者手术后按1∶1∶1的比例随机分配至去蒽环/短疗程/标准辅助化疗组（见表1），同时按照诊疗规范根据患者术后病理等特征予以放疗和内分泌治疗等。研究主要评估终点为无病生存期（DFS），假设EC-P组5年DFS率为89%，预设非劣效临界值则为4.5%，对应风险比为1.44（单侧α=0.05）。次要终点包括无远处转移生存期(DDFS)，总生存期（OS）以及安全性等，并根据年龄、激素受体分型、病理分期、增殖指数Ki-67等因素进行亚组分析。

表1 研究分组及治疗详情

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结果

患者人口统计学及临床特征

2010年6月至2017年6月期间有1571名患者作为意向治疗(ITT)人群，共有94%的ITT人群完成了既定周期化疗，其中TC 组495例，CEF-T组 489例，EC-P组493例。入组人群中位年龄为50岁，淋巴结阳性比例为59%，低分化癌比例为34%，92.2%的患者为雌激素受体阳性，7.6%为三阴性乳腺癌。

TC组和CEF-T组相较于EC-P组5年DFS率表现出非劣效性

研究中位随访时间为5.5年，期间各组发生的DFS事件比例为TC组13.7%(72例)，CEF-T组14.0%（73例），EC-P组为13.4%（70例）。TC组和或EC-P组的5年DFS率分别为85.0%和85.9% (HR =1.05，90% CI 0.79~1.39，非劣效性P = 0.048)，达到预先设定值。对于在ER+人群，两组的 5年DFS率分别为85.7%和85.9% (HR=0.99；90% CI 0.74~1.33)，TC组表现出非劣效性。CEF-T组和EC-P组5年DFS率分别为85.1%和85.9% (HR =0.99，90% CI 0.75 ~1.30，非劣效性P = 0.045)，P值也达到预设值(图1)。亚组分析结果类似，但值得注意的亚组分析结果提示年龄＜50岁以及三阴性乳腺癌患者实施EC-P方案的疗效似乎优于TC方案（图2）。

图1.png

图1 各组DFS数据

图2 亚组分析情况

TC组和CEF组相较于EC -P组次要终点无统计学差异

TC组和 CET-T组相较于EC-P组其DDFS、OS均无显著性差异(图3)，PP分析也支持这一结论，TC组与EC-P组的HR为1.05 (90% CI 0.79~1.39)， CEF-T组和EC-P组的HR为0.99 (90% CI 0.75~1.30)。

图2.png

图3 次要终点数据

TC组和CEF组相较于EC -P组整体毒性反应未见增加

治疗期间各组均未发生治疗相关死亡事件。首先TC组相较于标准的EC-P方案用药延迟发生率更低（0.5% vs. 1.9%，P = 0.038)，两组的3-4级中性粒细胞减少、粒缺性发热和肝功能异常发生率相似。TC组的3-4级皮疹(3.9%)以及周围神经病变(2.8%)发生率更高，而EC-P组的恶心/呕吐(10.5%)、腹泻(7.0%)、口腔粘膜炎(1.7%)等不良反应发生更频繁。CEF-T组相较于EC-P组用药延迟发射率也更低，但3-4级皮疹发生率更高。三个治疗组的心脏毒性发生率均较低（见表2），此外EC-P组观察到一例急性白血病的发生。

表2 各组心脏毒性反应数据

表1_副本.png

讨论

含蒽环的剂量密集方案一直占据着乳腺癌术后辅助化疗的核心地位，但随着蒽环类药物不良反应得以重视，去蒽环化和短疗程的化疗方案越发受到关注。复旦大学肿瘤医院牵头开展的Master研究是目前规模第二大的TC方案对比EC-P方案的非劣效性研究，该研究数据表明对于ER+/HER2-乳腺癌患者，去蒽环的TC方案和短疗程的CEF-T方案相较于标准的EC-P方案在DFS，DDFS，OS等重要的生存数据上都达到非劣效性标准，且药物毒性反应也并未增加，TC/CEF-T方案的依从性也更好，这为TC/CEF-T方案用于ER+/HER2-乳腺癌患者术后辅助化疗提供了高级别的有力证据，该研究也是第一个支持CEF-T对EC-P非劣效性的研究，CEF-T方案是一种折中方案，提供了一种基于蒽环类药物的替代方案，但减少了蒽环类的剂量使用且疗程更短。

除了Master研究，PlanB试验中TC方案和EC-T方案的5年DFS率均达到了90%。但在HORG研究中TC方案相较于标准的TAC方案的3年DFS率未达到非劣效性设定值，另一项名为ABC的汇总分析同样也未证实TC对比TAC的非劣效性，这些研究得出的不同结论很有可能受到患者的临床特征基线值、样本量、随访时间、检验设定值的影响。当然Master研究也存在一定局限性，首先研究为单一中心入组，且患者全部为中国人，因此可能无法排除地域、人种等因素的影响。研究报道的心脏毒性等不良反应事件为5年随访结果，若延长随访时间至10年可能会得出不一样的结论。此外值得注意的是该研究在10年前就开始了试验设计，非劣效性检验值的设定和临床治疗的选择可能和最新的临床实践有所差异，譬如有研究表明对于对于淋巴结阳性数≤3个的绝经后早期乳腺癌患者，若行基因检测为低复发风险的患者可以免除辅助化疗，这也提示未来的乳腺癌临床研究需要结合分子亚型以及基因检测等新型生物标志物检测结果来实现精准治疗。

参考文献

1.Ke-Da Yu et. al,Anthracycline-free or short-term regimen as adjuvant chemotherapy for operable breast cancer: A phase III randomized non-inferiority trial；[J]Lancet Reg Health West Pac. 2021 Jun;11:100158.

2. Hyuna Sung et. al,Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries[J]CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249. doi: 10.3322/caac.

责任编辑：肿瘤资讯-Jo
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