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群英荟：颠覆HER2阳性晚期乳腺癌诊疗格局，DS-8201势不可挡

2021年06月01日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

ADC药物的惊艳亮相，为HER2阳性晚期乳腺癌的治疗格局带来了极具前景的改变，其中以DS-8201为代表的ADC药物在后线挽救治疗中的出色表现，给予了HER2阳性晚期乳腺癌患者更多的希望。【肿瘤资讯】特别邀请到中国医学科学院肿瘤医院袁芃教授、北京大学人民医院王殊教授、华中科技大学附属协和医院赵艳霞教授、青岛大学附属医院宋玉华教授、江苏省人民医院李薇教授、北京大学人民医院彭媛教授、北京市朝阳区三环肿瘤医院郑利军教授分享HER2阳性乳腺癌ADC药物治疗进展，并就典型病例展开讨论。

HER2阳性乳腺癌ADC药物治疗进展——袁芃教授

目前在HER2阳性乳腺癌治疗领域，第1个在中国上市的ADC药物为T-DM1（赫赛莱），也是世界范围内获批上市的第3个ADC药物。KATHERINE研究证实，对于HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗后未达到病理学完全缓解（pCR）患者在术后辅助接受T-DM1一年治疗较曲妥珠单抗可获得更好的无病生存率(DFS)。在HER2阳性晚期乳腺癌，EMILIA研究、TH3RESA研究也证实了T-DM1的优异疗效，奠定了T-DM1在HER2阳性晚期乳腺癌二线及后线治疗的地位。

但对于二线不足10个月的无进展生存（PFS）和只有30%的有效率，人们期待有更好的药物可以延长患者的生存，此时另一款ADC药物DS-8201应运而生。DS-8201为人源化抗HER2 IgG1抗体，载荷为拓扑异构酶I抑制剂，可避免在后线治疗中因使用过紫杉类药物或抗微管药物导致的交叉耐药。在保证载荷药物高效的同时，DS-8201毒副作用相对更小，半衰期更短。DS-8201的旁观者效应使其抗肿瘤效果更佳。在DESTINY-Breast 01研究中，对于既往接受过T-DM1、中位治疗线数为6线的184例HER2阳性晚期乳腺癌患者中，确认的客观缓解率（ORR）为61.4%，中位持续缓解时间（DOR）为20.8个月，中位PFS为19.4个月，取得了令人惊艳的结果。而在HER2低表达晚期乳腺癌中，DS-8201亦彰显其独到之处。在DS-8201-A-J101Ⅰb研究中，中位7.5线的患者仍有37%的ORR，临床获益率（CBR）达到87.0%！颠覆了既往对HER2低表达抗HER2治疗的认知。DS-8201的问世，为HER2阳性乳腺癌甚至低表达患者带来了更多的治疗选择。

讨论环节

赵艳霞教授：DS-8201作为ADC类药物的重磅产品，其上市或将改写乳腺癌化疗的历史，其应用前移势不可挡。但在实际应用中关注其较好疗效的同时，还应重视毒副反应与疗效之间的平衡。

宋玉华教授：DS-8201在HER2阳性晚期乳腺癌中具有很好的应用前景。相较于T-DM1在二线治疗仅有9.6个月的PFS，DS-8201在平均6线的患者中还能取得19.4个月的PFS，其治疗前移毋庸置疑。随着DS-8201一线、二线相关研究的开展，未来或有 2/3的乳腺癌患者可应用DS-8201。但基于目前昂贵的价格以及适应证尚未获批，DS-8201在当下可能更适合用于三线以后的治疗。

在作用机制方面，DS-8201的旁观者效应使其可以在HER2低表达的患者中亦取得较好的疗效；另外，较高的DAR（≈8）可将更多的载荷分子输送至靶细胞发挥细胞毒作用。但是，对于不同作用机制的药物而言，是否连接载药的数量越多越好，可能需要更多的研究进一步证实。

李薇教授：DS-8201作为一款新型药物确实为患者带来了更多的治疗希望，在后线治疗中堪称起死回生，但目前能否大范围推进早线治疗尚需更多研究证实。好药先用抑或作为最后一块盾牌，靶向药物的排兵布阵确实令人难以抉择。希望后续有更多的数据支撑为患者带来更好的治疗选择。

袁芃教授：就后线治疗而言，DS-8201的疗效惊艳。在DESTINY-Breast 01研究中，后线治疗的患者拥有超过60%的有效率实属难能可贵，个人认为DS-8201较T-DM1更好。但DS-8201导致的间质性肺病发生也不能忽视，尽管发生率很低，但用于二线或更早线治疗时可能需引起特别关注。

王殊教授：对于循证医学的严格遵循，是临床医生进行治疗决策的重要考量。基于目前DS-8201的数据多偏向后线患者，其用于后线治疗的认识比较一致。在早期应用中，疗效与不良反应之间需找寻平衡点。

病例讨论：HER2阳性晚期乳腺癌患者多线解救

【病例1】

分享专家：彭媛-北京大学人民医院

81岁女性，HER2阳性Luminal B型Ⅳ期乳腺癌（T4N1M1）。考虑患者高龄，既往合并基础疾病多，且本人拒绝化疗，在一线解救治疗时选择芳香化酶抑制剂（AI）+曲妥珠单抗治疗，PFS为1年。而后出现肺转移，基于当时药物可及性及患者耐受性，采用了氟维司群+吡咯替尼+卡培他滨/依托泊苷二线解救，PFS约为1年。后续病灶转移时使用了T-DM1，PFS约为4个月。在使用T-DM1第5个周期时患者的疾病出现快速进展，表现为严重内脏危象，神志不清，双肺大量胸腔积液，肝组织破坏，明显腹水，新发骨转移及脑转移等。随后，患者使用新型ADC药物治疗，患者内脏危象明显缓解，胸腔积液、肝转移得到明显控制。其中脑转移改善最为明显，患者神志清醒，可以正常生活。目前疾病控制时间已达4个月。

【病例2】

分享专家：郑利军-北京市朝阳区三环肿瘤医院

73岁女性，2014年9月确诊为ER/PR阴性、HER2过表达乳腺癌。历经新辅助治疗、术后辅助治疗等10线治疗。其间反复出现腋下、纵隔、胸壁淋巴结转移复发，并于2020年初7线治疗后首次出现脑转移，而后多次出现脑转移及胸壁破溃等情况。在第11线治疗时患者使用了新型ADC药物。经过8个周期治疗后，目前患者脑转移瘤缩小明显，颅內高压症状消失，胸壁转移瘤完全愈合，而后进行了脑转移瘤伽玛刀治疗。

【讨论及点评】

李薇教授：上述两个病例共同之处都为高龄HER2阳性患者，且均经过多线治疗，第2例患者更是经过了11线治疗，但最令人惊艳的是新型ADC药物对脑转移病灶的神奇控制。在用药之前患者多发脑转移，病灶极大，并且出现明显的颅內高压症状。在未进行放疗的情况下，新型ADC药物对病灶实现了很好的控制，并为后续病灶缩小后给予放疗提供了机会。

在临床实践中，对于有症状的脑转移患者，是应该在出现脑转移症状时进行化疗介入，还是系统用药控制之后再行化疗，是个值得思考的临床问题。而系统用药对于全身病灶的控制，是否对于脑转移的预防有效，需要更多的数据来支持。

宋玉华教授：对于类似病例1的HR+患者，如果患者不能进行化疗，我个人倾向选择吡咯替尼+曲妥珠单抗+AI治疗。在二线治疗中，吡咯替尼+卡培他滨为标准方案，加氟维司群不一定有更多好处。基于患者已经使用过T-DM1和新型ADC药物，目前后续并无更好的治疗方法，但鉴于患者在曲妥珠单抗进展时，尚未用过帕妥珠单抗，后续进展时或可使用双靶方案。

对于有症状的脑转移患者，如果系统药物治疗有效，支持先进行药物治疗，控制脑转移症状之后，再行考虑化疗。但是如果药物治疗无效，支持先进行放疗。

赵艳霞教授：病例1患者的治疗抉择确实较为尴尬，因为高龄且在初始时规避化疗，而在后线治疗中，不得已仍联用了化疗药物。考虑在该患者的早线治疗中，或可尝试将T-DM1或新型ADC药物提前使用。而吡咯替尼在早线使用时，我个人会较为犹豫，主要考虑到不良反应的问题。对于高龄的HER2阳性乳腺癌，在早线时，个人会更倾向于选择化疗联合治疗。

袁芃教授：此次病例展示非常精彩，患者甚至经历了10线以上的治疗，但最终使用新型ADC药物时，已经处于无药可治的状态。因此，我们期待新型ADC药物可往前线进军，而不至于在历经十几线治疗后才最终等来“王牌药物”，这是大家共同的心声。当然，这与获批适应证、经济因素有重要关系。上述病例在新型ADC药物治疗过程中，均表现出良好的安全性，未出现间质性肺病等情况。但倘若患者治疗的基数较大，在实际应用中需重视对患者定期进行胸部CT检查。

专家介绍

袁芃

主任医师、教授、博士生导师

中国医学科学院肿瘤医院特需医疗部副主任
中国抗癌协会理事
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员、秘书长
中国抗癌协会国际医疗交流分会主任委员
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌专委会主任委员
北京癌症防治学会理事长
国家自然科学基金评审专家
中国晚期乳腺癌指南专家组成员
先后主持完成了多项国家重点研发计划、国家自然科学基金委课题、首都医学发展科研基金等国家及省部级的重大科研项目
获得“国家科技进步奖”二等奖
国内外发表论文百余篇，被广大患者评选为“心中的医生”及“胡润中国好医生”
专业特长：乳腺癌综合诊疗

王殊

主任医师、教授、博士生导师

北京大学人民医院乳腺中心科主任
2006年美国M.D. Anderson肿瘤中心访问学者
2007年美国UMASS肿瘤中心博士后
中国医师协会乳腺疾病专业委员会秘书长
中国临床肿瘤学会(CSCO)执行委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会(CBCS)委员
中华医学会肿瘤分会乳腺学组委员
中国医师协会乳腺疾病培训专家委员会常委
中国老年肿瘤学会乳腺癌专业委员会常委
中华预防医学会乳腺学组委员

赵艳霞

主任医师、副教授、硕士生导师

华中科技大学附属协和医院主任医师

中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员
中国临床肿瘤学会青年专家委员会常务委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员
中国医师协会肿瘤分会乳腺专委会委员
湖北省抗癌协会乳腺癌专业青年委员会副主任委员
临床临床肿瘤学会青年专家委员会副主任委员
湖北省抗癌协会康复与姑息专家委员会常务委员
湖北省抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

宋玉华

主任医师、教授、硕士生导师

青岛大学附属医院乳腺中心副主任、乳腺肿瘤科主任
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO)乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员会委员
北京乳腺病防治学会国际医疗与合作专业委员会常务委员
山东省抗癌协会乳腺肿瘤专业委员会青年委员会副主任委员
山东省抗癌协会乳腺肿瘤专业委员会常务委员
山东省抗癌协会肿瘤靶向专业委员会常务委员
山东省医学会乳腺疾病多学科联合委员会委员
青岛市抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员

李薇

副主任医师、副教授、硕士生导师

江苏省人民医院肿瘤科
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会委员
江苏省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员
江苏省研究型医院肿瘤分子靶向治疗专业委员会秘书
江苏省“科教强卫工程”青年人才
美国南卡莱罗那大学医学院访问学者

彭媛

主治医师

北京大学人民医院乳腺中心主治医师
北京大学医学部外科学博士
研究方向：早期乳腺癌的综合诊疗、老年乳腺癌综合评估

郑利军

主治医师

北京市朝阳区三环肿瘤医院主治医师
中国医学科学院肿瘤医院三环病区综合科
熟悉乳腺癌的化疗、内分泌治疗、靶向治疗等常规治疗，对乳腺癌的精准治疗、个体化治疗及全程管理有较深刻的理解，关注难治性乳腺癌的综合治疗。

责任编辑：Jo
排版编辑：Tina