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【2018 CSCO要点回顾】HER2阳性乳腺癌靶向治疗新进展

2018年09月26日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

抗HER2治疗拉开了乳腺癌靶向治疗的序幕，是乳腺癌研究中非常活跃的领域。新的研究进展在为患者带来生存获益的同时，也引发了新的问题，仍需更多研究继续探索。在本次CSCO大会乳腺癌精准治疗专场上，来自中国医学科学院肿瘤医院的张频教授以“HER2阳性乳腺癌靶向治疗新进展”为题，系统地梳理了近些年抗HER2治疗领域的重要进展，并提出有待解决的问题，展望了未来的研究方向。

张频

主任

中国医学科学院肿瘤医院内科主任医师博士研究生导师
北京乳腺病防治学会内科专业委员会副主任委员
中国老年学会乳腺癌分委会副主任委员
北京医学会乳腺疾病分会副主任委员
中国医师协会乳腺疾病培训专家委员会常委
中国女医师协会临床肿瘤学专家委员会常委
中国研究型医院学会乳腺专业委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员
北京医师协会乳腺疾病专家委员会委员

自1998年曲妥珠单抗问世以来，针对抗HER2治疗的研究进展不断，20年来靶向治疗取得了显著成绩。目前已经上市了曲妥珠单抗、拉帕替尼、帕妥珠单抗、T-DM1、来那替尼和吡咯替尼（中国）等多个抗Her2靶向治疗。针对HER2阳性乳腺癌靶向治疗新进展的内容，张频教授将从以下3个方面进行展开介绍。

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HER2阳性早期乳腺癌治疗进展

20年来靶向治疗取得了显著成绩，如上所示，多种靶向治疗药物也陆续获批上市。来自国内外真实世界的大样本量回顾性数据均显示，曲妥珠单抗的应用显著降低HER2阳性早期乳腺癌的复发风险，延长了患者的总生存。1年曲妥珠单抗已经成为当前辅助治疗的标准。然而，4项关键临床研究(>12000例患者)显示，曲妥珠单抗辅助治疗后，仍有30%左右患者会出现复发和死亡，因此抗HER2辅助治疗仍有待强化！

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APHINITY研究证实，在化疗和曲妥珠单抗治标准治疗基础上联合帕妥珠单抗，可以进一步降低浸润性复发风险达19%。亚组分析显示，淋巴结阳性和HR阴性患者从双靶向治疗中获益更多。ExteNET研究探索了在曲妥珠单抗1年治疗后序贯1年来那替尼治疗，中位随访5年的数据显示来那替尼可以进一步改善iDFS（90.2% vs. 87.7%, Δ2.5%，p = 0.008），其中HR阳性患者获益更明显。

基于这些研究，2018 ASCO辅助化疗和靶向治疗指南更新中指出：建议淋巴结阳性的HER2阳性乳腺癌患者应用帕妥珠单抗；建议HR阳性、淋巴结阳性的HER2阳性乳腺癌患者在完成曲妥珠单抗单抗辅助治疗后序贯来那替尼。但同时表明来那替尼会导致大量腹泻，必须采用腹泻预防措施。

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从上述研究中可以窥见，高风险患者更有可能从强化治疗中获益。那么，对于相对低风险的小肿瘤患者，是否可以减少辅助治疗的强度？如化疗方案的简化或缩短曲妥珠单抗治疗时长，也是如今热议的问题。

APT研究在HER2阳性小肿瘤中评估了辅助化疗方案的简化。结果显示12个周期单周紫杉醇联合1年曲妥珠单抗方案，7年DFS 可达到93.3%。2013年发表在Lancet Oncology上的TC(4)H降阶治疗研究也显示，TC(4)H方案可以使得3年DFS达到96.9%，3年OS达到98.7%。这两项研究均证实，简化化疗可以获得较好的疗效，可作为淋巴结阴性小肿瘤的降阶治疗方案。与此同时，近些年也进行了很多缩短曲妥珠单抗辅助治疗时长的研究。然而，9周曲妥珠单抗辅助治疗均未证实非劣效于1年曲妥珠单抗；6个月曲妥珠单抗辅助治疗研究结果不一致，多数研究非劣效不成立。今年ASCO上公布的PERSEPHONE是第一个缩短疗程取得阳性结果的研究，但如何选择缩短疗程的人群仍需慎重。目前，1年曲妥珠单抗治疗仍是基础；对小治疗或淋巴结阴性患者化疗降阶的基础上同时缩短疗程值得进一步探讨。

HER2阳性晚期乳腺癌治疗进展

过去20年，抗HER2治疗的发展彻底改变了HER2阳性MBC的疾病进程，患者的OS已从1970年代的15个月延长至56.5个月。目前，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗紫杉类化疗和T-DM1已分别成为HER2阳性MBC的一线和二线的标准治疗。然而，肿瘤是复杂多变的，HER2阳性乳腺癌也具有复杂的生物学特性。HER2+/HR+乳腺癌中，HER2与ER信号存在交联，ER是一条逃逸通路。既往研究发现，曲妥珠单抗或拉帕替尼+AI一线治疗可改善PFS。今年发表在JCO杂志的II期PERTAIN研究显示，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合AI一线治疗可显著延长PFS至18.89个月。另一项III期ALTERNATIVE研究也证实，拉帕替尼+曲妥珠单抗+AI二线治疗HER2+/HR+MBC，可以延长5.3个月的PFS（LH+AI vs H+AI：11 vs 5.7个月）。基于以上两项研究，ABC4共识中关于HER2靶向药物+内分泌治疗作出如下推荐：对接受内分泌+抗HER2治疗的高度筛选的ER+/HER2+MBC患者，可以考虑双靶向治疗(联合帕妥珠单抗或拉帕替尼)，该方案可进一步延长PFS；但决策时必须权衡更高的副反应，更多的花费，以及迄今缺乏OS获益的情况。

除了治疗方案的优化，新的药物也在不断探索。我国自主研发的吡咯替尼是一个小分子泛HER抑制剂，II期研究在既往接受过紫杉和蒽环类治疗的MBC患者中观察到吡咯替尼+卡培他滨优于拉帕替尼+卡培他滨，显著提高ORR（78.5% vs 57.1%），延长PFS（18 vs 7个月）。在此基础上，CFDA有条件的批准了吡咯替尼上市，同时，相关的III期研究也正在进行。

HER2阳性乳腺癌正在进行的研究

众多新药的问世，为抗HER2联合治疗提供了新思路。抗HER2抗体与PD-1抑制剂具有协同作用，PANACEA研究显示曲妥珠单抗+ Pembrolizumab治疗耐药后的HER2+MBC，可以取得15%的ORR，为抗HER2联合免疫治疗提供了初步的基础。目前多项III期研究正在探索抗HER2联合免疫治疗。CDK4/6抑制剂影响细胞周期，与曲妥珠单抗有潜在的互补作用。Ib临床研究中也观察到CDK4/6抑制剂联合曲妥珠单抗可延缓肿瘤生长。PATINA和Monarcher等研究正在探索抗HER2治疗联合CDK4/6抑制剂。

小结

HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗：

1年曲妥珠单抗是目前HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗的基础，应根据复发风险采取不同的辅助治疗策略：对中高危患者，双靶向联合或序贯强化治疗可以进一步降低复发风险，提高生存；对N0小肿瘤患者或部分中危者，避免过度治疗；简化化疗的同时缩短曲妥珠单抗疗程的方案值得探索。

HER2阳性晚期乳腺癌治疗：

对晚期HER2+患者，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗单抗+紫衫类是一线治疗标准；T-DM1是二线治疗标准。晚期ER+HER2+的患者，双靶向联合AI 一线治疗进一步提高疗效是部分患者的选择。正在进行的免疫治疗及CDK4/6抑制剂在晚期患者中的探索研究有望进一步改善患者的预后。