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【2018 CSCO】HER2阳性转移性乳腺癌的最佳治疗顺序

2018年09月26日

编译：肿瘤资讯编辑部

来源：肿瘤资讯

为更好的管理HER2阳性乳腺癌患者，本届的CSCO大会中，罗氏乳腺肿瘤卫星会邀请到国内乳腺癌知名专家共同探讨新辅助治疗、辅助治疗以及晚期患者全程管理等内容。依次由王殊教授带来“治愈乳癌, 从新辅助到辅助治疗”、金锋教授带来“HER2阳性早期乳腺癌治疗优化——加还是减？”、胡夕春教授带来“HER2阳性转移性乳腺癌的最佳治疗顺序”。以下将详细回顾胡夕春教授主讲的“HER2阳性转移性乳腺癌的最佳治疗顺序”。

HER2阳性转移性乳腺癌的最佳治疗顺序

讲者：复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授

胡夕春教授

胡教授主要从以下3个方面展开介绍：

HER-2阳性MBC以靶向治疗为中心

HER2是乳腺癌的驱动基因，靶点明确，因此针对于此的靶向药物得到了发展，其主要分为2类：一为抗体类药物，如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1；二为小分子抑制剂，如拉帕替尼、来那替尼和吡咯替尼。两类药物的作用机制不同，单抗药物与HER2受体以抗原-抗体形式结合，靶点明确，而小分子TKI由于作用于酪氨酸激酶部位，所以一般特异程度较差，靶点分散，属于pan-HER抑制。单克隆抗体除了能抑制HER2信号通路，还具有ADCC效应，直接杀灭清除肿瘤细胞，发挥着“清道夫”作用，实际上是最早应用在乳腺癌上的免疫治疗。

对于HER2+ MBC的一线二线治疗，已经进行了多项研究，评估多种治疗模式，包括：
H0648g研究显示，与化疗相比，化疗联合曲妥珠单抗明显改善患者总生存。
COMPLETE研究显及NEfERT-T研究证实，拉帕替尼和来那替尼未能证明晚期一线优于曲妥珠单抗。帕妥珠单抗+曲妥珠单抗的双抗联合，作用机制互补，同时抑制了HER2的非配体依赖的同源二聚体及配体依赖的异源二聚体的活化激活，形成更全面的HER2抑制。PH双靶向的协同作用也得到了CLEOPATRA研究的证实，与单靶向相比，双靶向联合化疗总生存显著提高了15.7个月，使HER2阳性晚期乳腺癌患者的中位OS达到56.5个月之久。

EMILIA研究确立了抗体药物耦联物T-DM1在晚期二线的标准治疗地位而PHEREXA研究证实，二线使用PH双靶向治疗也可取得总生存获益。
此外LUX-Breast 1显示，阿法替尼+长春瑞滨二线治疗较继续曲妥珠单抗治疗总生存相差8.1个月。

HER2+ MBC抗HER2靶向治疗为中心的模式总结如下：

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以更久生存为目标

MBC主要治疗目标是延长生存期和改善生活质量。ABC4强调OS和QoL对于MBC的重要意义，提出MBC治愈可能，并强调应用真实世界数据的重要性。UNICANCER MBC真实世界研究结果显示，在过去近10年间，只有HER2阳性MBC的OS改善明显。日本一项多中心回顾性研究纳入了108例一线接受曲妥珠单抗治疗至少2年的HER2阳性MBC，结果显示患者的mPFS达到11.2年，10年OS高达80%。这一证据也表明，曲妥珠单抗为HER2+ MBC患者长期生存带来可能。在针对于HER2阳性MBC治疗上，多项研究显示目前具有PFS、OS双重获益的研究均来自抗HER2单抗药物，这可能与单抗药物的ADCC免疫效应有关。单抗靶向治疗的应用使HER2阳性MBC生存期不断延长！

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以良好安全性为前提

由于乳腺癌患者生存期的不断延长，乳腺癌已进入慢病管理时代，既要保证疗效的同时用药安全和患者的生活质量也十分重要。H0648g研究显示，在曲妥珠单抗联合化疗组中有更多患者的Global QoL评分提高；在CLEOPATRA研究中，双靶向联合并未增加不良反应的发生，QOL评分有所提高。

分析曲妥珠单抗与TKI药物不良反应谱：COMPLETE研究、NEfERT-T研究均提示曲妥珠单抗方案严重不良事件少耐受性好，而以上两个研究及吡咯替尼联合卡培他滨II期研究均显示，腹泻是TKI最常见的>3级的不良反应，发生比例在15%-30%不等。

为什么TKI类药物会产生腹泻等副作用？主要与小分子TKI的作用机制相关。由于TKI多是pan-HER抑制剂，会对EGFR（HER1）造成抑制；而EGFR在肠粘膜上皮高表达，对EGFR的抑制则会引起电解质吸收受损，并降低肠黏膜上皮细胞生长修复，产生较为严重的腹泻。

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结合上述的研究进展，目前晚期抗HER2治疗已形成如下国际标准；同时在中国，也有标准的治疗策略，总结如下：

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胡夕春4.png

小结

晚期乳腺癌治疗的主要目的是提高生存、改善患者生活质量。过去20年，抗HER2治疗的发展显著改善了HER2阳性晚期乳腺癌的生存，主要得益于单抗药物曲妥珠单抗-帕妥珠单抗-T-DM1的研发。以曲妥珠单抗为基础的治疗是国内HER2阳性晚期乳腺癌的标准一线治疗。经多项研究证实疗效确切，且耐受性良好。目前研究，TKI未能证明在晚期应用优于曲妥珠单抗。单抗药物的长期生存获益得益于其特有的ADCC免疫作用对肿瘤细胞的杀灭和彻底清除。而TKI对HER家族激酶多靶点非特异性结合，对HER1的抑制与常见3级以上不良反应腹泻相关。