乳腺癌是中国女性最常见的恶性肿瘤，其发病率逐年上升，而发病年龄呈现年轻化趋势。中国乳腺癌患者的中位诊断年龄为48~50岁，约有60%的患者在诊断时为绝经前状态[1]。
年轻女性乳腺癌患者肿瘤生物学侵袭性强、预后差，小于35岁是影响乳腺癌患者预后的独立因子[2]。因此绝经前早期乳腺癌的治疗一直是备受关注的话题。早期辅助治疗研究证实，单独的卵巢功能抑制（ovarian function suppression，OFS）能够降低50岁以下乳腺癌患者的复发风险，改善生存情况[3]。近年来，TEXT和SOFT研究[4]、ASTRRA研究[5]和 HOBOE-2[6]研究等多项研究结果表明，联合OFS的治疗方案能够为绝经前HR阳性的乳腺癌患者带来获益。而年轻女性的生育要求也影响着医生对治疗方案的选择。本文通过一例HR阳性、HER2阴性年轻女性乳腺癌的病例，探讨OFS在绝经前早期乳腺癌患者治疗中的应用。
一般情况
患者，女性，32岁，已婚，G0P0，无乳腺癌家族史。
诊疗过程
发现右乳外下肿物3个月，无压痛，肿物生长较快。
2019.10.15 彩超：右乳6-7点距乳头2-5cm处，可见明显两个中等回声结节，大小分别约1.47*1.85cm、1.58*1.44cm，较大结节纵横比>1，边界清晰，形态不规则，其内无钙化，周边可见不完整声晕，内部可见血流信号。（BI-RADS分类：4）
2019.10.15 钼靶：右乳外下象限可见2肿物，大小分别为2.0*1.7cm、1.7*1.4cm，形态欠规则，部分边界不清晰。（BI-RADS分类：4）
2019.10.15 于当地医院门诊行右乳肿物切除术，病理会诊：（右乳）粘液癌伴少量浸润性微乳头状癌成分（伴粘液分泌），粘液癌中部分为粘液微乳头状亚型，核分级符合II级。免疫组化染色显示：EMA大部分癌巢间质面（+），其余（-），GCDFP-15（-）。ER 80%（着色强度以中强为主）；PR 30~50%（着色强度以中为主）；HER2（2+）；Ki-67 5~15%；p53 1%，小灶约3%；CK5/6<1%；AR<1%。Fish（-），HER-2/CEP17=1.267
2019.10.22MRI：右乳下方腺体欠规则伴多发小结节，恶性可能性大，左乳外下象限结节、右侧腋窝小淋巴结，建议密切随访。（BI-RADS分类：4c）
手术：2019.10.23行右乳保乳术+低腋窝淋巴结清扫
病理：（右）乳腺“粘液癌伴少量浸润性微乳头状癌成分（伴粘液分泌），粘液癌中部分为粘液微乳头状亚型，核分级符合II级”外院切检本院会诊后，瘢痕局部见少量粘液癌（部分呈粘液微乳头状亚型）；保乳手术标本周断端：1号位1个导管上皮重度不典型增生，2号位2个导管上皮重度不典型增生；3号位1个导管上皮重度不典型增生；其余位阴性；区域淋巴结：腋窝0/1，锁骨上窝0/4，低腋窝0/16，pTxN0Mx。
术后治疗：术后1周开始AC方案化疗，拟行放疗及内分泌治疗，全程联合卵巢功能抑制。
病例特征
患者32岁，已婚未育，有生育要求。诊断：右乳腺粘液癌伴少量浸润性微乳头状癌成分 ，TxN0M0，LuminalA型。
根据中国抗癌协会乳腺 癌诊治指南与规范(2017版）[7]，患者年龄<35岁，符合乳腺癌复发中危人群（表1）。根据STEPP分析[8]，患者风险复合评分1.76分，为复发中高危人群（图1）。患者肿瘤伴浸润性微乳头状癌成分，该成分恶性度较高，且患者年龄<35岁，故考虑内分泌强化治疗。
表1乳腺癌术后复发风险的分组
图1 评分结果：1.76分
注：患者病理类型为粘液癌伴浸润性微乳头状癌，无组织学分级，故评分中组织学分级一项未评分。
基于SOFT&TEXT研究的STEPP（计算产生乳腺癌复发风险综合评分，composite measure of recurrence risk）分析，将年龄、淋巴结情况、肿瘤大小、肿瘤分级、ER受体水平、PgR受体水平、Ki-67水平等7个危险因素纳入综合评分计算，并分析每个因素和BCFI（breast cancer-free interval）的关系，通过估计有重叠的亚组人群中处理效应，以反映处理（治疗）同所关注协变量间的相互作用，分别将各亚组中5年BCFI进行散点图连线，形成最终的STEPP图形展示（图2）。可见当评分超过1.59时，患者5年BCFI明显降低[8]。
SOFT&TEXT研究4个队列的分析结果显示，在中高复发风险综合评分中，依西美坦+OFS比他莫昔芬/他莫昔芬+OFS更好的提高5年BCFI；在低复发风险综合评分中，依西美坦/他莫昔芬+OFS与他莫西芬的5年BCFI相似；STEPP分值越高，患者5年无乳腺癌间期（BCFI）越短，联合OFS的获益更多（图3-6）。
图2. 5年BCFI进行散点图连线
图3. SOFT无化疗亚组：他莫昔芬+OFS/依西美坦vs.他莫昔芬未见显著获益。
图4. TEXT无化疗亚组：在高复发风险综合评分人群，依西美坦+OFS vs.他莫昔芬+OFS的5年BCFI提高约10%。
图5. TEXT化疗亚组：依西美坦+OFS vs. 他莫昔芬+OFS，5年BCFI获益提高（低复发风险提高约3%，中高复发风险提高约5%-15%。
图6. SOFT化疗亚组：依西美坦+OFS vs.他莫昔芬+OFS的5年BCFI 提高约5.4%，依西美坦+OFS vs.他莫昔芬提高约7.4%；复发风险综合评分越高，获益越大。
ASTRRA 研究中TAM 5年+OFS 2年组对比TAM 5年，5年DFS分别是91.1% 和87.5%（HR=0.686，95%CI：0.483~0.972， P=0.033），联合OFS的绝对获益率为3.6%；两组的5年OS分别为99.4% 和97.8%（HR=0.31，95%CI：0.102~0.941， P=0.029），联合OFS的绝对获益率为1.6%[5]。由于没有GnRHa不同治疗疗程的对比研究，基于内分泌治疗延长治疗的理念及SOFT/TEXT试验的长期随访结果，建议辅助GnRHa治疗的疗程为5年[9]。而对比不同研究中（ASTRRA VS. SOFT）联合OFS的2年或5年OS获益率的差异（1.6% vs.3.6%），似乎联合OFS 5年更具优势（表2）
表2
常用的卵巢功能抑制技术包括手术去势、放疗去势、药物趋势3种，各有优劣（表3），本案例中患者有生育要求，显然不适合手术及放疗去势，故采用GnRHa联合治疗。
表3
根据CSCO乳腺癌诊疗指南（2019版），复发风险较低的患者且年龄小于35岁，可选择AC方案化疗（表4）。但化疗药物可使卵泡数目减少、缺失、卵巢组织纤维化，从而造成卵巢功能早衰，并且对卵巢的损害是不可逆的[10]。一项meta分析纳入了12项在早期绝经前乳腺癌中开展的随机对照试验，共计1231例患者，其中有8项试验报道了化疗结束后1年的闭经率（卵巢早衰率）[11]。在PROMISE研究中，化疗联合GnRHa显著降低早期绝经率，并有助于长期卵巢功能恢复[12]。故本案例中患者化疗起始即联合GnRHa治疗。
表4. CSCO乳腺癌诊疗指南（2019版）
总结：1.针对绝经前中高危复发风险患者，应尽早联合OFS治疗，建议辅助GnRHa治疗的疗程为5年，以提高预后，改善生存；2.年轻乳腺癌患者无论激素受体状态如何，在化疗期间即可使用GnRHa，以满足患者的生育要求。
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审批编号：CN-43840
有效日期：2021-2-3
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