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JCO丨PANOPTIMOX-PRODIGE 35研究：转移性胰腺癌一线FOLFIRINOX+LV5FU2维持治疗可以成为新选择

2021年08月04日

编译：月下荷花

来源：肿瘤资讯

转移性胰腺癌（mPC）预后差，5年生存率5%，化疗是标准治疗。PANOPTIMOX-PRODIGE 35研究比较了mPC的3种一线化疗方案，FOLFIRINOX、FOLFIRINOX+LV5FU2维持治疗和FIRGEM，结果显示，对于FOLFIRINOX诱导化疗后病情得到控制的mPC患者，维持治疗可作为一种新的治疗选择。近期，该研究结果发表于《临床肿瘤学杂志》（JCO）。

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PANOPTIMOX-PRODIGE 35研究简介

研究背景

PRODIGE 4研究比较了氟尿嘧啶+亚叶酸钙+伊立替康+奥沙利铂（FOLFIRINOX）方案与标准治疗吉西他滨的疗效与安全性，结果显示，FOLFIRINOX化疗6个月较吉西他滨可改善无进展生存（PFS）和总生存（OS），目前该方案已成为<75岁、体力状态良好的晚期胰腺癌新的标准治疗。尽管结果良好，但FOLFIRINOX的毒性更高，特别是剂量限制性的周围神经病变。另一项随机Ⅱ期研究比较了序贯应用氟尿嘧啶+亚叶酸钙+伊立替康（FOLFIRI.3）与吉西他滨（FIRGEM方案）和持续吉西他滨单药治疗，结果序贯治疗可行且更有效，OS为11个月，吉西他滨组为8.2个月，该结果与PRODIGE 4研究结果一致。

PANOPTIMOX-PRODIGE 35是一项随机Ⅱ期研究，拟评估mPC的3种一线化疗方案：FOLFIRINOX、FOLFIRINOX+LV5FU2维持治疗和FIRGEM。其中FOLFIRINOX+LV5FU2维持治疗方案中，奥沙利铂采用的是转移性结直肠癌的治疗策略，即stop-and-go（FIRGEM），目的是减少毒性、增加治疗周期数。

研究方法

这项Ⅱ期研究中，患者随机分配接受6个月的FOLFIRINOX（A组），4个月的FOLFIRINOX和亚叶酸钙+氟尿嘧啶（LV5FU2）维持治疗（B组），或吉西他滨和氟尿嘧啶+亚叶酸钙+伊立替康每2个月的序贯治疗（C组）。主要终点为6个月的PFS率。

研究结果

2015年1月~2016年11月，招募276例患者（平均年龄63岁，范围40~76岁），A组91例，B组92例，C组90例，患者基线特征详见表1。

表1. 患者基线特征

3~4级神经毒性A组10.2%，B组19.8%，A和B组实际接受/计划接受奥沙利铂剂量分别为83%和92%。A、B、C三组的6个月PFS率为47.1%、42.9%和34.1%，中位OS是10.1个月、11.2个月和7.3个月（图1）。无生活质量评分恶化的中位生存是维持治疗B组（11.4个月）高于A组和C组（7.2和7.5个月（图2）。

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图1. 意向治疗人群Kaplan-Meie预估总生存

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图2. 意向治疗人群Kaplan-Meie预估的无生活质量评分恶化生存

研究讨论

PRODIGE 35是首个评价mPC维持治疗的随机研究，结果表明，4个月FOLFIRINOX诱导治疗病情得到控制的mPC患者，LV5FU2维持治疗可行且有效（B组），似可成为连续12个周期FOLFIRINOX（A组）治疗的替代，因为两种治疗策略中B组的6个月PFS、中位PFS和中位OS均不逊于A组。探索性分析也显示，18个月时的OS率在维持治疗B组和A组分别为28%和18.5%。本研究中，序贯FIRGEM方案治疗后仍生存的35例患者中，无一例获得6个月的无进展生存。

既往Ⅲ期PRODIGE 4研究中，FOLFIRINOX一线治疗mPC的结果优于吉西他滨治疗，其中位PFS为6.4个月（3.3个月，HR=0.47），中位OS为11.1个月（6.8个月，HR=0.57），与本研究结果一致。本研究中，A组和B组超过50%患者接受了二线治疗，与既往研究一致。此外，本研究中序贯FIRGEM方案治疗患者的生存结果低于既往2014年发表的AGEO Ⅱ期非对比研究的结果（6个月PFS率为43.5%，中位PFS为5个月，中位OS为11个月）。尽管FIRGEM方案无神经毒性，但上述结果不支持使用该方案。最近公布的FIRGEMAX治疗策略中将FIRGEM与白蛋白紫杉醇联合，但其结果也不理想。另一项正在进行的Ⅱ期研究（FUNGEMAX），拟评估与本研究中类似的序贯治疗，但LV5FU2伊立替康脂质体替代了FOLFIRI（NCT03693677）。

与FOLFIRINOX方案相关的毒性为剂量限制性，特别是神经毒性。出乎意料的是，维持治疗组的3~4级神经毒性较高，这可能源于铂累积相关神经毒性导致A组部分患者需减量，B组维持治疗期间疾病进展的患者可再次使用FOLFIRINOX治疗（34.5%），因此B组的铂剂量强度高于A组，这可能解释了组B一线治疗期间奥沙利铂累积剂量强度更高和达到最大神经毒性延迟的原因，不过FOLFIRINOX重新引入的疗效数据缺乏。更为重要的是，维持治疗B组生活质量恶化的中位时间为11.4个月，而标准治疗A组为7.2个月。

转移性结直肠癌中，一线诱导联合化疗至少6个周期且疾病稳定（SD）的患者，氟尿嘧啶维持治疗是标准。与结直肠癌的维持治疗相似，mPC的LV5FU2维持治疗可能也会改用卡培他滨以减少就诊次数，进而改善患者QOL。一项回顾性研究显示，30例mPC患者一线FOLFIRINOX治疗后采用卡培他滨维持治疗，FOLFIRINOX疗效不受影响，这项研究中卡培他滨一直使用到疾病进展，中位OS为17个月，PFS为5个月，35%患者因卡培他滨副作用而减量。另一项回顾性研究中，13例转移性或局部晚期胰腺癌患者经FOLFIRINOX诱导化疗后给予氟尿嘧啶治疗，中位OS为18.3个月，PFS为10.6个月。

目前只有两项评估胰腺癌维持治疗的随机研究发表。第一项随机Ⅱ期研究中，56例患者在6个月吉西他滨治疗后病情得到控制，随机接受舒尼替尼治疗直至疾病进展（37.5 mg/d）或观察，主要终点是6个月PFS，结果舒尼替尼组的PFS（22%）高于观察组（3.6%）。这项研究的样本量较小，且由于舒尼替尼的毒性问题，其有限获益有待商榷。POLO研究是评估mPC维持治疗的一项Ⅲ期研究。奥拉帕利在卵巢癌和乳腺癌中维持治疗可获得更长的PFS。POLO研究证明，mPC采用奥拉帕利维持治疗较安慰剂有明显获益，但研究中的患者需BRCA1/2胚系突变（7.5%），且接受了至少4个月的一线含铂化疗后病情得到控制（约85% 为FOLFIRINOX），这使得这项研究结果无法与本研究进行比较。基于POLO研究，目前另有几项研究正在评估奥拉帕利在BRCA体突变mPC中的疗效。但对于诱导化疗后病情得到控制的大多数mPC患者而言，LV5FU2是廉价和有效的维持治疗选择，未来有待进一步比较奥拉帕利和LV5FU2作为BRCA突变mPC的维持治疗。

综上所述，LV5FU2维持治疗对于8个周期FOLFIRINOX后mPC得到控制的患者而言，应予以考虑，其生存结果类似于连续12个周期FOLFIRINOX治疗的患者。相比之下，吉西他滨和FOLFIRI.3序贯方案（FIRGEM）在本研究中的疗效并不理想。虽然维持治疗组的严重神经毒性发生率更高，但如前所述，神经毒性发生较晚，生活质量评分恶化需时较长，这些都利于维持治疗策略。根据本研究，对FOLFIRINOX诱导化疗后病情得到控制的mPC患者，维持治疗可作为一种新的治疗选择。

参考文献

Dahan L, Williet N, Le Malicot K, et al. Randomized Phase II Trial Evaluating Two Sequential Treatments in First Line of Metastatic Pancreatic Cancer: Results of the PANOPTIMOX-PRODIGE 35 Trial. J Clin Oncol. 2021; JCO2003329. doi: 10.1200/JCO.20.03329

责任编辑：肿瘤资讯-Yoly
排版编辑：肿瘤资讯-Yoly