关键词：塞瑞替尼，ASCEND-8，亚洲亚组，疗效，达拉非尼，曲美替尼，BRAF，V600E，一线疗效
1. ASCEND-8研究：塞瑞替尼450mg随餐口服对比750mg空腹口服在ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）亚洲患者中的疗效和安全性[1]
Efficacy and safety of ceritinib 450mg-fed vs 750mg-fasted in Asian patients(pts) with ALK+ non-small cell lung cancer(NSCLC) in the ASCEND-8 trial
作者: Byong C. Chul Cho
2020 ESMO
背景：ASCEND-8（NCT02299505）研究之前的报道显示，在间变性淋巴瘤激酶重组（ALK+）晚期/转移性NSCLC患者中，塞瑞替尼450mg随餐口服相比750mg空腹口服药代动力学参数相似，疗效更优且具有更低的胃肠道（GI）毒性（Cho BC，et al 2019 JTO）[2]。本次报道进一步更新ASCEND-8研究的亚洲患者结果。
方法：主要疗效终点采用盲法独立评审委员会（BIRC）评估的客观缓解率（ORR），并根据RECIST v1.1评估缓解时间（DOR）。其他终点为研究者评估的ORR和DOR；BIRC和研究者评估的无进展生存时间（PFS）和疾病控制率（DCR）；总体生存（OS）和根据CTCAE v4.03评估的安全性。
结果：截至最终数据截止日期（2020年3月6日），198名初治患者被纳入疗效分析，其中74名（占全分析集的37%）来自亚洲患者；450mg随餐（n=29）、600mg随餐（n=19）和750mg空腹（n=26）。各研究组的基线特征大多具有可比性。从基线分析，450mg随餐组较750mg空腹组纳入更多脑转移（44.8% vs 26.9%）患者。亚洲患者的疗效结果见表1、2。根据BIRC评估，450mg随餐组与750mg空腹组相比，ORR、中位DOR、24个月DOR率、中位PFS和24个月PFS率更高，置信区间重叠（CI）。450mg随餐组3年OS率为93.1%，3年PFS率58.9%。450mg随餐组较750mg空腹组中位药物暴露时间延长3.5个月。在450mg随餐组、600mg随餐组和750mg空腹组中，发生3/4级胃肠道毒性在450mg随餐组有1例（3.4%），600mg随餐组1例（5.3%），750mg空腹组2例（7.7%），发生任意级别胃肠道毒性（恶心、腹泻和呕吐事件）分别为82.8%、78.9%和96.2%。
结论：与750mg空腹口服治疗的ALK+晚期/转移性NSCLC的亚洲患者相比，塞瑞替尼450mg随餐口服治疗的患者显示了更高的疗效和更低的胃肠道毒性。
临床试验标识：NCT02299505。
表1.ASCEND-8亚洲亚组经BIRC确认CR或PR患者的DOR
表2.ASCEND-8亚洲亚组PFS(BIRC)和OS
图1.ASCEND-8亚洲亚组的无进展生存时间(PFS)的Kaplan-Meier曲线
浙江大学医学院附属一院呼吸危重症医学科主任
肺部疾病诊疗中心主任
全国首批呼吸专科医师培训基地主任
中华医学会呼吸病分会全国常委
中华医学会呼吸病分会肺癌学组副组长
中国医促会胸部肿瘤分会副主委
浙江省医学会呼吸病分会主任委员
浙江省抗癌协会肺癌专业组副主任委员
中国医师协会呼吸医师分会常委
基于已公布的ASCEND-8研究结果，2020年5月，塞瑞替尼450mg随餐给药方法在中国获批用于ALK阳性晚期NSCLC患者的任意线治疗。2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）公布了ASCEND-8亚洲亚组的研究结果，塞瑞替尼450mg随餐口服在亚洲患者中达到令人惊艳的疗效，3年PFS率为59%，3年的OS率更是高达93%！此外在安全性方面，塞瑞替尼450mg随餐比750mg空腹具有更低的胃肠道毒性，且3/4级胃肠道不良反应发生率极低，仅1例(3.4%)，充分证实了塞瑞替尼450mg随餐在亚洲人群中优异的疗效和安全性。
研究深度探索了450mg随餐模式优于750mg空腹模式的原因，药物暴露方面，450mg随餐组与750mg空腹组患者中位相对剂量强度分别为96.73%和85.82%。450mg随餐组的中位治疗暴露时间相比750mg空腹组延长了3.5个月（96.14周 vs 82.21周）。450mg随餐模式使患者依从性显著提高，剂量强度增加，进而使得疗效提升。
研究有两点非常重要的意义，一是由于塞瑞替尼在疗效数据的亮眼表现，优于一代ALK抑制剂，并与已上市的二代ALK抑制剂疗效相当，且在目前二代ALK抑制剂的OS数据中创下新高，极大增强了临床选择塞瑞替尼用于一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的信心。二是本次公布的数据为亚洲人群数据，绝大多数来自中国台湾的患者，因此对中国患者和中国医生的参考价值更大。预计在未来塞瑞替尼会变成医生和患者比较乐于选择的ALK阳性NSCLC患者一线治疗的靶向药物。
2. 达拉非尼联合曲美替尼治疗未经治疗的BRAF V600E突变晚期NSCLC：一项开放标签，Ⅱ期临床试验[3]
Dabrafenib plus trametinib in patients with previously untreated BRAFV600E-mutant metastatic non-small-cell lung cancer: an open-label, phase 2 trial
作者：Planchard D, et al. (通讯作者: Johnson BE)
Lancet Oncology
IF=33.752
背景：1%~2%的肺腺癌存在BRAF V600E突变，这是一种致癌驱动因子。在既往未接受过治疗的BRAF V600E突变转移性NSCLC患者中，达拉非尼单独治疗或与曲美替尼联合治疗表现出显著的抗肿瘤活性。我们的目的是在既往未接受过治疗的BRAF V600E突变的转移性NSCLC患者中评估达拉非尼联合曲美替尼的有效性和安全性。
方法：在这项Ⅱ期、多队列、多中心、非随机、开放标签的研究中，来自北美、欧洲和亚洲8个国家19家研究中心中未经治疗的转移性BRAF V600E突变NSCLC患者（年龄≥18岁）入组了队列C。患者每天口服150mg达拉非尼两次联合2mg曲美替尼一次，直至疾病进展、发生不可接受的不良事件、撤回知情同意或死亡为止。主要终点为研究者评估的ORR，定义为按照RECIST v1.1评价标准，经证实达到完全缓解或部分缓解的患者百分比。旨在对方案定义的治疗人群（既往未接受过治疗的患者）进行主要疗效和安全性分析。这项研究正在进行中，但不再招募新患者。本试验已在ClinicalTrials.gov上登记，编号为NCT01336634。
结果：在2014年4月16日至2015年12月28日期间，有36名患者入组并接受了一线达拉非尼联合曲美替尼的药物治疗。在2017年4月28日数据截止时，中位随访期为15.9个月（IQR 7.8–22.0）。研究者评估的经证实达到ORR的患者比例为64%（23名，95%CI 46–79），有2名（6%）患者达到完全缓解，21名（58%）患者达到部分缓解。所有患者都发生过至少1次不良事件，有25（69%）名患者发生过至少1次3或4级不良事件。最常见（发生在2名以上患者中）的3级或4级不良事件为发热（4名[11%]）、丙氨酸氨基转移酶升高（4名[11%]）和高血压（4名[11%]）以及呕吐（3名[8%]）。有2名以上患者发生的严重不良事件包括丙氨酸氨基转移酶升高(名[14%])、发热（4名[11%]）、天冬氨酸氨基转移酶升高（3名[8%]）以及射血分数降低（3名[8%]）。有1例与研究治疗无关的致死性严重不良事件（心脏呼吸骤停）。
结论：达拉非尼联合曲美替尼是一种新的治疗方案，它在既往未接受过治疗的BRAF V600E突变NSCLC患者中能够发挥具有临床意义的抗肿瘤活性并且安全可控。
表3.研究者评估和独立评审委员会评估的总体缓解
图2.研究者评估的估计无进展生存PFS曲线
图3.研究者评估估计的总生存OS曲线
解放军总医院第五医学中心 肺部肿瘤科
主任医师、教授，博士生导师
CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
精准医学与肿瘤康复专业委员会副主任委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会副主任委员
中国老年肿瘤专业委员会肺癌分委会常委
中国抗癌协会化疗专业委员会委员
中国药学会抗肿瘤药物专业委员会委员
中央军委保健专家
BRF113928是一项Ⅱ期临床试验，探究达拉非尼单药和达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变NSCLC的疗效和安全性。《柳叶刀》的这篇文章报道了队列C，即达拉非尼联合曲美替尼治疗初治患者的数据。我们可以看到在36名接受双靶联合治疗的初治患者中ORR达到64%（表1），DCR为72%，mDOR达到10.4个月，mPFS为10.9个月（图1），mOS为24.6个月（图2），远高于既往报道的单纯化疗（ORR=23%，mPFS=5.6m）[11]、免疫单药（ORR=25%，mPFS=3.7m）[12]和BRAF抑制剂维莫非尼单药治疗（ORR=37.5%）[13]的疗效。在一项法国人群的真实世界研究中[14]，达拉非尼联合曲美替尼一线治疗BRAF突变NSCLC的中位进展生存mPFS更是长达18.3个月，这些数据充分说明达拉非尼联合曲美替尼优异的疗效。此外，这篇文章报道的一线治疗的疗效数据与先前同样发表在《柳叶刀》的队列B后线治疗组的数据相似（ORR=63%；mDOR=9.0m；mPFS=9.7m）[15]，说明双靶联合的治疗方案无论在化疗前后使用都可以产生可靠持久的疗效。
从安全性上来看，达拉非尼联合曲美替尼在NSCLC中展现出的安全谱与在黑色素瘤中观察到的一致，发生率最高的是发热，但总体不良反应都是可控可管理的。总而言之，目前对于BRAF V600E突变NSCLC患者，达拉非尼联合曲美替尼是最佳的治疗方案。
目前在中国，达拉非尼联合曲美替尼仅在黑色素瘤领域有适应证获批，BRAF突变NSCLC患者仍然有很大未满足的治疗需求。可喜的是，国内正在开展一项达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变NSCLC的单臂Ⅱ期临床试验，该试验正在入组患者中。期待达拉非尼联合曲美替尼能尽早在中国获批，从而可以更好的造福中国肺癌患者。
3. 阿帕替尼联合吉非替尼对比安慰剂联合吉非替尼作为晚期表皮生长因子受体突变型（EGFRm）NSCLC的一线治疗：一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床Ⅲ期试验（CTONG1706）[16]
Apatinib plus gefitinib versus placebo plus gefitinib as first line treatment for advanced epidermal growth factor receptor-mutant (EGFRm) non-small-cell lung cancer (NSCLC): a multicentered, randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial (CTONG1706)
作者：L. Zhang
2020 ESMO
LBA50
背景：阻断血管内皮生长因子受体（VEGFR）通路可以增强EGFR-TKI在EGFRm NSCLC中的疗效。ACTIVE是第一项评估口服小分子VEGFR2-TKI阿帕替尼或安慰剂联合吉非替尼作为EGFRm NSCLC患者一线疗法的Ⅲ期研究。
方法：将具有经典EGFR突变（ex19del或L858R）的初治患者随机分配（1：1）至接受每日一次口服阿帕替尼500mg联合吉非替尼250mg（AG组）或接受安慰剂联合吉非替尼250mg（G组）。分层因素包括：EGFR突变类型（ex19del、L858R）、性别和体能状态（0、1）。主要终点是由盲态独立放射学评审委员会（IRRC)评估的PFS（RECIST 1.1）。次要终点包括研究者（INV）评估的PFS、OS、ORR、DCR、DOR、至疾病进展时间（TTPD）、生活质量（QoL）和安全性。采用下一代测序技术（NGS）分析基线和进展后标本，以考察疗效预测指标和获得性耐药性。
结果：研究入组了313名患者（AG组，n=157；G组，n=156）。中位随访时间为15.8个月（IQR 12.6，20.4）。IRCC评估得到的AG组和G组中位PFS分别为13.7个月和10.2个月（HR=0.71，95%CI：0.54-0.95；P=0.0189）。观察到INV评估的PFS有所延长（HR=0.71，95%CI：0.53-0.95）。OS数据尚未成熟（29.4%的事件）。AG组和G组的ORR分别为77.1%和73.7%（P=0.5572）。ex19del突变患者的HR优于L858R突变患者（HR=0.67，0.45-0.99；0.72，0.48-1.09）。基线标本的NGS结果显示，TP53突变型患者的PFS改善更明显。具有TP53 8号外显子突变的患者能显著受益于这种双重阻断作用(HR=0.24，0.06-0.91)。除AG组的高血压和蛋白尿风险有所增加（46.5%；17.8%）之外，两个组的3~4级不良事件相似。没有报告预期外的不良事件。
结论：阿帕替尼联合吉非替尼作为一线疗法表现出了更优的PFS。TP53 8号外显子突变状态可作为一个疗效预测指标。安全性与单个药物的安全性一致并且是可接受的。
图4.吉非替尼联合阿帕替尼对比吉非替尼在EGFRm NSCLC的PFS（独立评审委员会，ITT人群）
4. EGFR-MET双特异性抗体Amivantamab（JNJ-61186372）联合第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）Lazertinib用于晚期EGFR NSCLC的治疗[17]
Amivantamab (JNJ-61186372), an EGFR-MET bispecific antibody, in combination with lazertinib, a 3rd-generation tyrosine kinase inhibitor (TKI), in advanced EGFR NSCLC
作者：B.C. Cho
2020 ESMO
1258O
背景：在临床前研究中，Amivantamab（EGFR-MET双特异性抗体）与Lazertinib的联用表现出了对肿瘤生长的协同抑制作用。我们介绍了在Ⅰ期CHRYSALIS研究（NCT02609776）中接受Amivantamab与Lazertinib联合治疗的安全性和早期疗效结果。
方法：这项由2个部分组成的研究入组了EGFR外显子19缺失或L858R突变的NSCLC患者。为了确定推荐的Ⅱ期联合用药剂量（RP2CD），第1部分入组了既往未经治疗的患者，以评估Amivantamab（700~1050mg，每周一次静脉给药，持续28天；之后每两周给药一次）与Lazertinib（每日一次口服240mg）联用的递增剂量队列。正在进行中的第2部分剂量扩展队列E在奥希替尼治疗后进展的患者中评估未进行生物标志物选择时的初步疗效。研究者根据RECIST v1.1对疗效进行了评估。
结果：截止到2020年3月17日，已有71名患者接受了联合治疗：中位年龄为61岁（36–79岁），既往中位治疗线为1（0–9）。在第1部分中，RP2CD的最大剂量为1050mg（1400mg，≥80kg）Amivantamab+240mg Lazertinib。中期安全性事件包括皮疹（78%）、输液相关反应（61%）、甲沟炎（42%）、口腔黏膜炎（31%）、瘙痒（24%）和腹泻（14%）。多数治疗相关不良事件为1~2级，其中报告≥3级的占7%。截止到2020年4月30日，在23名具有可测量疾病的第1部分患者中，ORR为43.5%（95%CI，23.2-65.5），其中有10名患者部分缓解，9名患者病情稳定；中位治疗持续时间为8.2个月（0.5-10.7），有13名患者仍在研究进行中。扩展队列E（奥希替尼治疗进展后）中，14/20名疗效可评估患者观察到了早期抗肿瘤活性，其中有1例完全缓解、7例部分缓解（2例待确认）和6例肿瘤缩小的病情稳定。
结论：Amivantamab与Lazertinib可以分别以各自单药疗法的全剂量进行安全的联合用药。在奥希替尼治疗后复发的患者中，两药联合观察到了令人鼓舞的初步疗效。
5. 使用PD-1/L1免疫检查点抑制剂（ICI）对晚期NSCLC患者的精准肿瘤免疫治疗：PIONeeR研究的首次分析[18]
Precision Immuno-Oncology for advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) patients (pts) treated with PD1/L1 immune checkpoint inhibitors (ICIs): a first analysis of the PIONeeR Study
作者：Barlesi
2020 ESMO
LBA53
背景：PIONeeR旨在通过全面的不可知多参数和纵向生物标志物评估来预测晚期NSCLC患者对PD-1/L1 ICI的反应/耐药性。这些ICI可显著改善20%晚期NSCLC患者的长期结局，但迄今为止，尚无可靠的生物标志物来预测原发性或继发性耐药。
方法：对接受了纳武利尤单抗、帕博利珠单抗或阿替利珠单抗的单药治疗（至少二线）或联合化疗（一线）且有存档的肿瘤组织的晚期NSCLC患者进行了系统的重复活检，并采集了治疗6周时（V2）的血样。依据RECIST v1.1，每6周评估一次ORR。分别通过FACS以及结合数字病理的多重IHC对循环和肿瘤浸润的免疫细胞以及PD-L1介导的抑制作用进行了定量。同时还评估了内皮细胞活化、血液中的可溶性因子、PK以及通过WES检测的TMB。
结果：前100名患者主要为男性（64%）、吸烟者（91-8%）、年龄<65岁（55%）、ECOG PS为0/1（97%）、接受二线治疗（86%）。在38%的病例中，肿瘤主要为ADC（57%），38%的肿瘤PD-L1表达水平≥1%。截至数据截止日期，仍有21%的患者在接受治疗。46%的病例可以进行V2(治疗6周时)活检；在6周时间节点之前，33名患者发生了疾病进展，13名患者治疗有效。中位PFS为2.99个月（95%CI：2.43–4.83），中位OS为11.01个月（95%CI：8.21-NA）。有效者在基线（VS）时的PD-L1肿瘤细胞百分比以及细胞毒性淋巴细胞（cTILs）肿瘤浸润率都显著更高(中位数：160 vs 410个细胞/mm2)。5名无效者表现出了很高的cTILs密度（最高达1800个细胞/mm2），且同时伴有无PD-L1表达、肿瘤中Treg细胞高度浸润或cTILs上PD-L1弱表达。外周和肿瘤中的高免疫细胞密度与生存率有关。从VS到V2，免疫细胞浸润和PD-L1+细胞密度有所增加，而且这些细胞之间的接近度也有所增加。研究发现患者之间的PK存在巨大的差异。
结论：免疫细胞的定量和表征可为临床因素增加价值，用于预测晚期NSCLC对ICI的反应/耐药性。
1. Cho BC, et al. Efficacy and safety of ceritinib 450 mg-fed vs 750 mg-fasted in Asian patients (pts) with ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC) in the ASCEND-8 trial. 2020 ESMO 1348P.
2. Cho, B.C, et al. Efficacy and Safety of Ceritinib (450 mg/d or 600 mg/d) With Food Versus 750-mg/d Fasted in Patients With ALK Receptor Tyrosine Kinase (ALK)-Positive NSCLC: Primary Efficacy Results From the ASCEND-8 Study. J Thorac Oncol, 2019. 14(7): p. 1255-1265.
3. Planchard D, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with previously untreated BRAF(V600E)-mutant metastatic non-small-cell lung cancer: an open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2017. 18(10): p. 1307-1316.
4. Hammerman P.S, et al. Comprehensive genomic characterization of squamous cell lung cancers. Nature, 2012. 489(7417): p. 519-525.
5. Davies H, et al. Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature, 2002. 417(6892): p. 949-954.
6. Wang R, et al. Comprehensive investigation of oncogenic driver mutations in Chinese non-small cell lung cancer patients. Oncotarget, 2015. 6(33): p. 34300-8.
7. Cardarella S, et al. Clinical, pathologic, and biologic features associated with BRAF mutations in non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res, 2013. 19(16): p. 4532-40.
8. Khunger A, M. Khunger, and V. Velcheti. Dabrafenib in combination with trametinib in the treatment of patients with BRAF V600-positive advanced or metastatic non-small cell lung cancer: clinical evidence and experience. Therapeutic Advances in Respiratory Disease, 2018. 12: p. 175346661876761.
9. Long G.V, et al. Dabrafenib plus trametinib versus dabrafenib monotherapy in patients with metastatic <em>BRAF</em> V600E/K-mutant melanoma: long-term survival and safety analysis of a phase 3 study. Annals of Oncology, 2017. 28(7): p. 1631-1639.
10. Grob J.J, et al. Comparison of dabrafenib and trametinib combination therapy with vemurafenib monotherapy on health-related quality of life in patients with unresectable or metastatic cutaneous <em>BRAF</em> Val600-mutation-positive melanoma (COMBI-v): results of a phase 3, open-label, randomised trial. The Lancet Oncology, 2015. 16(13): p. 1389-1398.
11. Barlesi F, et al. Routine molecular profiling of patients with advanced non-small-cell lung cancer: results of a 1-year nationwide programme of the French Cooperative Thoracic Intergroup (IFCT). Lancet, 2016. 387(10026): p. 1415-1426.
12. Dudnik E, et al. <em>BRAF</em> Mutant Lung Cancer: Programmed Death Ligand 1 Expression, Tumor Mutational Burden, Microsatellite Instability Status, and Response to Immune Check-Point Inhibitors. Journal of Thoracic Oncology, 2018. 13(8): p. 1128-1137.
13. Subbiah V, et al. Efficacy of Vemurafenib in Patients With Non–Small-Cell Lung Cancer With BRAF V600 Mutation: An Open-Label, Single-Arm Cohort of the Histology-Independent VE-BASKET Study. JCO Precision Oncology, 2019(3): p. 1-9.
14. J.B. Auliac, S.B., P. Do, G. Legarff, F. Guisier, M. Roa, L. Falchero, E. Huchon, G. Quere, G. Jeannin, H. Doubre, M. Baud, J. Hobeika, C. Chouaid. Efficacy of Dabrafenib plus trametinib combination in patients with BRAF V600E–mutant NSCLC in real word setting, in World Conference on Lung Cancer. 2019: Barcelona, Spain.
15. Planchard D, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with previously treated BRAF(V600E)-mutant metastatic non-small cell lung cancer: an open-label, multicentre phase 2 trial. Lancet Oncol, 2016. 17(7): p. 984-993.
16. Zhang L. 2020 ESMO LBA50.
17.Cho B. 2020 ESMO 1258O 2020 ESMO 1258O.
18. Barlesi F. 2020 ESMO LBA53.
MCC号ZYK2202501有效期2023-02-13，资料过期，视同作废。
排版编辑：Vinccent
苏公网安备32059002004080号
