第90例
点评专家：张少华 中国人民解放军总医院第五医学中心乳腺肿瘤科
摘要：HER2阳性乳腺癌高度依赖HER2信号存活，对于年轻，有保乳意愿的患者，接受含曲妥珠单抗的新辅助治疗，有望明显缩小肿瘤，实现降期保乳的目的，甚至可以达到pCR，为患者带来长期获益，实现真正治愈。
本文分享一例年轻的HER2阳性早期乳腺癌患者，在众多高危因素存在的情况下，通过双靶新辅助治疗获得降期保乳的效果，并且实现pCR，同时探讨这类患者的诊疗思路。
四川省人民医院
中国医药教育协会乳腺疾病专委会委员
四川省医师协会乳腺专委会副主任委员
四川省抗癌协会乳腺专委会常务委员
四川省预防医学会乳腺疾病专委会委员
四川省国际医学交流促进会乳腺肿瘤专委会常委
成都市循证医学专委会委员
四川省医疗事故鉴定专家组成员
2003年曾到美国迈阿密大学Sylvester Comprehensive Cancer Center 作访问学者，ASCO、ESMO、CSCO会员
中华乳腺病杂志（电子版）编委
四川省人民医院乳腺科
四川省抗癌协会乳腺专委会青年委员会副主任委员
四川省医师协会乳腺专委会青年委员会副主任委员
四川省整形美容协会乳房整形协会委员
中国医药教育协会乳腺疾病专委会委员
四川省预防医学会乳腺疾病专委会青年委员会委员
基本情况
患者女性，33岁，未绝经，因“发现左乳肿块20天”就诊，既往体健。
前期诊断
乳腺彩超，2018年10月25日
左乳低回声结节，BI-RADS：4C类；左侧腋窝增大淋巴结。
乳腺钼钯，2018年10月26日
左乳外上象限见肿块影，大小约2.1 cm × 1.7 cm，局部腺体纠集，边缘见毛刺，其内见砂砾样钙化，考虑BI-RADS：4C类；左侧腋下见肿大淋巴结。
左乳肿块及左侧腋窝淋巴结穿刺活检
左乳浸润性导管癌，左腋窝淋巴结查见癌细胞，符合转移。
免疫组化：ER（-）PR（-）、HER2（3+）、Ki-67（阳性率约25%）。
头胸腹CT
颅内、肺、肝未见转移灶；全身骨显像未见骨转移。
初步诊断：左乳浸润性导管癌。
专科查体
左乳1点钟，距乳头5cm处扪及一约3.0 cm × 2.0 cm大小肿块，质硬，边界不清，活动度差；左侧腋窝可触肿大淋巴结，约1.5cm，质韧，活动。
锁骨上及颈部淋巴结彩超
未见明显异常
乳腺超声造影
左乳2点，距乳头3cm低回声团块，大小约34.8 mm × 13.4 mm × 36.3 mm，BI-RADS：6类，已行超声造影定量分析。
图1. 新辅助治疗前乳腺超声造影
乳腺钼靶评估
左乳外上象限见肿块影，大小约2.1 cm × 1.7 cm，局部腺体纠集，边缘见毛刺，其内见砂砾样钙化，考虑BI-RADS：4C类；左侧腋下见肿大淋巴结。
图2. 新辅助治疗前钼钯评估
乳腺MRI
左乳2点钟实性结节，1.4 cm × 1.9 cm × 1.5 cm，BI-RADS 4B类伴左侧腋窝多发淋巴结转移
图3. 新辅助治疗前MRI评估
心脏彩超
心脏结构及功能未见异常，EF值0.75。
诊断：左乳浸润性导管癌cT2N1M0 IIB期；HER2阳性型
新辅助治疗
辅助治疗方案
1、TCH方案（白蛋白结合型紫杉醇387 mg+卡铂500 mg+曲妥珠单抗首次400 mg/ 300 mg）×2周期
2、PHT方案（帕妥珠单抗，第一次840 mg后续420 mg+曲妥珠单抗300 mg+多西他赛140 mg）×4周期；21d为一周期，每化疗两周期评价一次疗效
3、化疗前给予戈舍瑞林3.6 mg保护卵巢，28d一次
接受治疗的日期
2018年11月6日、2018年11月27日、2018年12月18日、2019年01月08日、2019年01月29日、2019年02月19日。
新辅助治疗疗效评价
新辅助治疗2个周期后评估乳腺病灶和腋窝病灶缩小，疗效评价为PR
图4. 新辅助治疗2个周期后评估为PR
新辅助治疗4个周期后评估乳腺病灶和腋窝病灶继续缩小，疗效评价为维持PR
图5. 新辅助治疗4个周期后评估为维持PR
新辅助治疗4个周期后评估乳腺病灶和腋窝病灶继续缩小，疗效评价为维持PR
图6. 新辅助治疗6个周期后评估结果
复查乳腺钼靶
左乳外上至上方可见局限致密，其内见线样及点状钙化，整体沿导管走形方向分布，并延伸至乳头后方，范围约6.9 cm × 3.1 cm，皮肤未见异常，乳头略凹陷。
手术治疗
2019年03月12日
左乳保留乳头乳晕皮下腺体切除+腋窝淋巴结清扫+假体植入I期乳房再造术
术后病理
左侧乳腺未见明确癌组织，可见纤维化区域及小灶性炎细胞浸润，并见广泛小导管内钙化；（左乳乳头基底部）：导管上皮乳头状增生；（内上）：腺病，（外下）：腺病，囊肿，（内下）：腺病，导管分泌物潴留；区域淋巴结：腋尖0/0，肌间0/0，腋下0/16
⬇ 病理学分期为ypT0N0Mx, 达到病理完全缓解（pCR）
术后辅助治疗
术后一个月行乳腺放疗，并接受PH双靶向治疗至满一术后一个月行乳腺放疗，并接受PH双靶向治疗至满一年。目前患者定期复查，未见肿瘤复发转移，心脏功能无异常。
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专家点评
中国人民解放军总医院第五医学中心乳腺肿瘤科副主任
中国临床肿瘤学会会员
医学参考报乳腺疾病频道编辑部主任
2004年军队医疗成果一等奖
2005年获个人三等功
负责参与十余项国际国内的新药临床研究
参与国家自然科学基金课题、军队科研课题4项
发表署名文章30余篇
参编专著4部
点评
患者为绝经前年轻女性，术前诊断为cT2N1M0，IIB期，HER2阳性型，结合《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2019）》分析认为，患者可以考虑新辅助治疗。在CSCO乳腺癌诊疗指南中，关于HER2阳性乳腺癌新辅助治疗推荐选择含曲妥珠单抗的方案，其中双靶向治疗TH+P方案和TCH方案作为1A类推荐。
1. 新辅助治疗帮助患者降期保乳，实现pCR，更多获益
新辅助治疗已经成为近年来的研究热点，也临床上应用越来越广泛。从外科医生、内科医生和患者角度而言，新辅助治疗可以达到不同的目的。总体而言，新辅助治疗的绝对适应症为降期保乳。Meta分析的结果证实新辅助治疗可以提高保乳率。此外，一些单中心前瞻性还发现新辅助治疗可以达到腋窝降期，保腋窝的目的。CSCO指南中指出，满足以下条件的患者可以考虑新辅助治疗：肿块较大（＞5 cm）、腋窝淋巴结转移、HER2阳性、三阴性、有保乳意愿，但肿瘤大小与乳房体积比例大难以保乳者。
上述这例患者治疗意愿积极，根据指南，给该患者进行新辅助治疗是合适的。而该患者通过新辅助治疗实现pCR，未来更有可能实现乳腺癌的治愈。不过该患者在术中进行了腋窝淋巴结清扫术，若术中进行前哨淋巴结活检，也许患者能够获得保腋窝的可能，能够更大程度在保证治疗效果的前提下保证患者生活质量。
2. HER2阳性乳腺癌新辅助治疗优选含曲妥珠单抗的方案
从CTNeoBC中不同分子分型数据来看，曲妥珠单抗的应用提高了HER2阳性乳腺癌pCR率，此外，HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的pCR与EFS获益相关。NOAH研究主要目的在于比较常规化疗±曲妥珠单抗能够提高pCR率，延长EFS。GeparQuinto研究对比了单靶向曲妥珠单抗或拉帕替尼新辅助治疗，结果显示，曲妥珠单抗较拉帕替尼显著提高pCR，取得pCR的患者预后更好。因此，目前指南推荐HER2阳性乳腺癌术前新辅助治疗，应该选择含曲妥珠单抗的方案。患者接受TCH方案治疗2个周期后，肿块明显缩小，取得PR。
单靶向新辅助治疗已经取得很好的疗效，但对于一些高危的患者，如何进一步提高新辅助治疗pCR率？NeoSphere研究评估了帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛（PHT）治疗的疗效，结果显示，曲妥珠单抗加帕妥珠单抗联合化疗较单靶向联合化疗或PH方案，可以显著提高pCR率并改善患者预后，pCR患者预后佳。正是基于NeoSphere的研究结果，FDA将帕妥珠单抗纳入审评快速通道。
3. 从新辅助治疗到辅助治疗，曲帕双靶构建抗HER2治疗的桥梁
上述这例患者较为年轻，原发肿瘤较大，且合并腋窝淋巴结转移，HR阴性属于相对高危人群，可以考虑采用双靶向新辅助治疗。患者后续接受4个周期PHT方案治疗后，取得影像学CR，手术病理进一步证实了患者为pCR。对于这类取得pCR的患者，辅助治疗如何选择呢？APHINITY研究进一步证实曲妥珠单抗帕妥珠单抗联合化疗用于辅助阶段可以显著改善HER2阳性早期乳腺癌iDFS率，然而总体人群中iDFS获益率的差值很小。如何优化人群，使双靶向治疗用于最合适的患者呢？亚组分析显示淋巴结阳性及HR阴性患者获益更多。根据APHINITY研究结果以及既往数据，NCCN指南支持曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗新辅助治疗后持续沿用作为辅助治疗。
而邵志敏教授牵头进行的PEONY研究结果证实了在亚洲人群中曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛4个周期方案进一步显著提高了HER2阳性乳腺癌患者新辅助治疗的pCR，达到翻倍。PEONY研究设计，在试验组从新辅助到后续辅助治疗阶段均采用曲帕双靶治疗直至完整1年周期，这将为自新辅助开始进行曲帕双靶治疗1年提供关键证据。期待PEONY研究长期随访的数据结果，给临床更多治疗选择和依据。
由于该患者在新辅助治疗前腋窝淋巴结阳性，且为激素受体阴性患者，因此后续辅助治疗方案可以选择PH方案治疗满1年，能够进一步降低疾病进展风险，更有望实现疾病治愈。
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3.von Minckwitz G, Procter M, de Azambuja E, Zardavas D, Benyunes M, Viale G, et al. Adjuvant Pertuzumab and Trastuzumab in Early HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med 2017;377(2):122-131.
4.von Minckwitz G, Huang CS, Mano MS, Loibl S, Mamounas EP, Untch M, et al. Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med 2019;380(7):617-628.
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6.Shao Z, Pang D, Yang H, et al. Efficacy, Safety, and Tolerability of Pertuzumab, Trastuzumab, and Docetaxel for Patients With Early or Locally Advanced ERBB2-Positive Breast Cancer in Asia: The PEONY Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. Published online October 24, 2019.
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