免疫治疗是目前驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗模式。在更早期NSCLC中，基于IMpower010研究、CheckMate-816等研究结果，辅助免疫治疗、新辅助免疫治疗已被写入临床指南。然而，免疫治疗在包括EGFR突变等驱动基因阳性NSCLC中的疗效和研究数据有限。近期发表于Biochimica et Biophysica Acta（BBA）- Reviews on Cancer（IF=9.7）的综述[1]，回顾了围术期免疫治疗的发展，并分析了免疫治疗在EGFR突变早期NSCLC中的潜力。【肿瘤资讯】特邀北京协和医院王维威教授进行点评。
免疫治疗用于驱动基因阳性NSCLC围术期的数据有限
肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一。NSCLC约占所有肺癌的85%，约30%的患者诊断时处于未发生远处转移的IA-IIIA期[2,3]。这部分患者可通过根治性手术达到治愈，然而局部复发或远处转移成为“治愈之路”上的阻碍，围手术期治疗是帮助患者获得生存获益，达到治愈的潜在方法。
过去10年间，晚期NSCLC的治疗格局发生了巨变，靶向和免疫治疗建立了晚期NSCLC的全新治疗格局。因此，研究者也开始探索靶向治疗和免疫治疗在围术期中的应用。免疫治疗在驱动基因阳性患者中的应用是临床盲区。一项纳入1903例晚期患者的荟萃分析显示，免疫单药可以显著延长EGFR野生型患者的OS，但不能改善EGFR突变患者的OS[4]。在围术期治疗研究领域，大部分临床研究均排除了EGFR突变、ALK阳性或其他驱动基因阳性患者，只有少量结果显示，围术期免疫治疗可能为驱动基因阳性患者带来获益，具体作用机制仍未明确，可能与可切除肿瘤与转移性肿瘤之间的肿瘤微环境差异有关[5,6]。
早期NSCLC的围术期治疗
新辅助免疫治疗可以通过早期清除微转移病灶、提高免疫应答率和治疗依从性等多角度为患者带来获益。CheckMate-816是首个确认新辅助免疫治疗对可切除NSCLC具有生存获益的III期研究[7]。新辅助纳武利尤单抗联合化疗可为患者带来显著的无事件生存期（EFS）获益，并基于此获批了适应症。然而新辅助免疫治疗领域仍有很多需要探索的问题。大多数新辅助免疫治疗临床研究均将短期疗效（如主要病理缓解MPR，病理完全缓解pCR）作为主要研究终点，而短期疗效与OS之间的相关性仍有待观察，其他问题还包括一部分接受新辅助免疫治疗的患者可能无法接受根治性手术，临床中缺乏有效的疗效预测生物标志物，IB-II期患者的获益有待观察。
对比新辅助免疫治疗，辅助免疫治疗不会导致手术延迟。IMpower010研究是首个在IB-IIIA期NSCLC中验证阿替利珠单抗辅助治疗对比最佳支持治疗具有生存优势的III期随机研究[8]。KEYNOTE-091研究同样验证了免疫检查点抑制剂带来的获益[9]。同样，辅助免疫治疗的应用中也存在有待探索的问题，例如辅助化疗的必要性、PD-L1表达对患者分层的影响、1年持续治疗依从性较低等。
基于多项研究结果，EGFR-TKI成为早期可切除EGFR突变NSCLC的标准辅助治疗选择[10,11]。目前也有研究正在探索新辅助靶向治疗的应用模式。
围术期领域生物标志物的相关探索
包括PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）在内的多种生物标志物已在晚期NSCLC中得到应用，但在围术期治疗中的价值仍存在争议。IMpower010等研究显示，PD-L1表达在辅助治疗领域具有临床价值，然而部分PD-L1低表达或阴性患者也观察到治疗反应，而有PD-L1高表达患者接受辅助治疗后也可能复发。IMpower010研究中，PD-L1表达与阿替利珠单抗明显DFS改善相关，特别是在PD-L1表达≥50%患者中。而在KEYNOTE-091研究中，与PD-L1≥50%相比，PD-L1 1-49%患者显示出更明显的获益。PD-L1＞1% EGFR突变患者显示出更差的OS，可能与这类肿瘤中TP53突变发生率更高有关（36.1% vs. 15.6%，P=0.04）[12]。PD-L1在EGFR突变可切除NSCLC中的临床意义需要进一步研究。
EGFR突变类型也可能影响患者获益。一项回顾性分析纳入5780例接受手术治疗的肺癌患者。结果显示，相比Exon 21 L858R，Exon 19 Del亚型肺癌更具侵袭性，因为这部分患者更年轻、病理分期更高、肿瘤具有更高的实性成分占比、无复发生存期更差[13]。
微小残留病灶（MRD）在肺癌早期诊断、预后和疗效监测方面已经开展了广泛探索。有荟萃分析显示，MRD是检测早期NSCLC复发（HR = 4.95；P < 0.001）和OS（HR = 3.93；P < 0.001）的有力预测因子[14]。MRD阳性患者，接受辅助治疗的获益更显著（HR = 0.27；P < 0.001）。在一项纳入278例完全切除IA-III期EGFR突变NSCLC的前瞻性研究中[15]，ctDNA状态纵向分析显示，无论分期如何，对比术后MRD阴性患者，以及基线时ctDNA阳性且手术后保持MRD阳性的患者，基线时ctDNA阴性的患者均具有显著更高的3年DFS率（83.3% vs. 78% vs. 50%；P = 0.02）。研究提示ctDNA是DFS的独立风险因素，可以与疾病分期（P < 0.001）一起作为EGFR阳性NSCLC的预后因素，辅助治疗可能为这些高风险患者带来显著获益。更精准的MRD检测手段将进一步提高应用价值。
免疫治疗用于早期NSCLC的作用机制
肿瘤内的遗传物质异质性可能导致对治疗敏感和耐药的亚克隆产生。EGFR-TKI通过选择性抑制EGFR突变肿瘤细胞的增殖发挥作用。原本对癌症生长起主导作用的亚克隆，经过针对性治疗后增殖受到抑制，使得原本少数对治疗不敏感的亚克隆得以广泛增殖，这种现象被称为“竞争释放”，这部分亚克隆的增殖为肿瘤复发创造了机会。
随着肿瘤的进展，免疫微环境也在发生转变。主要特征包括细胞毒性CD8+ T细胞和自然杀伤（NK）细胞的逐渐减少，功能障碍的CD8+ T细胞增加，免疫抑制性CD4+ FoxP3+调节性T细胞（Tregs）和调节性B细胞的出现。同时，CD4+ T细胞倾向于向促炎症的Th2表型分化，树突状细胞（DCs）显示出受损的成熟和功能[16]。
在肿瘤的早期阶段，抗肿瘤免疫反应可以在较少阻碍的情况下被激活。一项研究深入分析了肿瘤浸润和循环免疫细胞的早期动态。结果显示，在新辅助免疫治疗期间，克隆扩增的肿瘤浸润CD8+ T细胞表现出提高的组织驻留记忆和细胞毒性程序。更有趣的是，这些细胞毒性程序在治疗前就较活跃，提示了对治疗快速反应的潜力。新辅助免疫治疗触发了以扩增的活化T细胞为特征的全身免疫反应，这些T细胞富含肿瘤浸润T细胞克隆，包括治疗前无法检测到的既有克隆，以及新出现的克隆。活化CD8+ T细胞的频率与肿瘤内病理反应强烈相关。结果提示，新辅助免疫治疗或可诱导局部和系统的免疫反应[17]。这可能解释了PD-L1表达预测免疫治疗用于转移性疾病的预测价值，而在早期NSCLC围手术期的预测价值更具争议性。此外，化疗也可能增加基因组的不稳定性，并与免疫治疗产生协同效应。研究结果提示，无论是否存在EGFR突变，免疫联合化疗有可能消除早期NSCLC的肿瘤细胞。
[1] Teng F, Ju X, Gao Z, et al. Perioperative immunotherapy for patients with EGFR mutant non-small cell lung cancer: Unexpected potential benefits[J]. Biochimica et Biophysica Acta （BBA）-Reviews on Cancer, 2024: 189194.
[2] R.L. Siegel, K.D. Miller, H.E. Fuchs, A. Jemal. Cancer statistics. CA Cancer J. Clin, 71 （2021） （2021）, pp. 7-33.
[3] S. Novello, H. Asamura, J. Bazan, D. Carbone, P. Goldstraw, D. Grunenwald, U. Ricardi, J. Vansteenkiste. Early stage lung cancer: progress in the last 40 years . J. Thorac. Oncol., 9 （2014）, pp. 1434-1442.
[4] C.K. Lee, J. Man, S. Lord, M. Links, V. Gebski, T. Mok, J.C. Yang. Checkpoint inhibitors in metastatic EGFR-mutated non-small cell lung Cancer-a Meta-analysis. J. Thorac. Oncol., 12 （2017）, pp. 403-407.
[5] H. Wakelee, M. Liberman, T. Kato, M. Tsuboi, S.H. Lee, S. Gao, K.N. Chen, C. Dooms, M. Majem, E. Eigendorff, G.L. Martinengo, O. Bylicki, D. Rodríguez-Abreu, J.E. Chaft, S. Novello, J. Yang, S.M. Keller, A. Samkari, J.D. Spicer. Perioperative Pembrolizumab for early-stage non-small-cell lung Cancer. N. Engl. J. Med., 389 （2023）, pp. 491-503.
[6] J.E. Chaft, S.E. Dahlberg, O.V. Khullar, M.J. Edelman, C.B. Simone, J. Heymach, C.M. Rudin, S.S. Ramalingam. EA5142 adjuvant nivolumab in resected lung cancers （ANVIL）. J. Clin. Oncol., 36 （2018）, p. TPS8581.
[7] E. Felip, N. Altorki, C. Zhou, T. Csőszi, I. Vynnychenko, O. Goloborodko, A. Luft, A. Akopov, A. Martinez-Marti, H. Kenmotsu, Y.M. Chen, A. Chella, S. Sugawara, D. Voong, F. Wu, J. Yi, Y. Deng, M. McCleland, E. Bennett, B. Gitlitz, H. Wakelee. Adjuvant atezolizumab after adjuvant chemotherapy in resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer （IMpower010）: a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial. Lancet, 398 （2021）, pp. 1344-1357.
[8] M. O’Brien, L. Paz-Ares, S. Marreaud, U. Dafni, K. Oselin, L. Havel, E. Esteban, D. Isla, A. Martinez-Marti, M. Faehling, M. Tsuboi, J.S. Lee, K. Nakagawa, J. Yang, A. Samkari, S.M. Keller, M. Mauer, N. Jha, R. Stahel, B. Besse, S. Peters. Pembrolizumab versus placebo as adjuvant therapy for completely resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer （PEARLS/KEYNOTE-091）: an interim analysis of a randomised, triple-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol., 23 （2022）, pp. 1274-1286.
[9] P.M. Forde, J. Spicer, S. Lu, M. Provencio, T. Mitsudomi, M.M. Awad, E. Felip, S.R. Broderick, J.R. Brahmer, S.J. Swanson, K. Kerr, C. Wang, T.E. Ciuleanu, G.B. Saylors, F. Tanaka, H. Ito, K.N. Chen, M. Liberman, E.E. Vokes, J.M. Taube, C. Dorange, J. Cai, J. Fiore, A. Jarkowski, D. Balli, M. Sausen, D. Pandya, C.Y. Calvet, N. Girard. Neoadjuvant Nivolumab plus chemotherapy in Resectable lung Cancer. N. Engl. J. Med., 386 （2022）, pp. 1973-1985.
[10] A.L. Koch, P.J. Vellanki, N. Drezner, X. Li, P.S. Mishra-Kalyani, Y.L. Shen, H. Xia, Y. Li, J. Liu, J.F. Zirkelbach, E. Palazov, A. Gamarian, Q. Choo, A. Girčys, U.P. Rohr, N. Fesenko, D. Spillman, R. Pazdur, J.A. Beaver, H. Singh. FDA approval summary: Osimertinib for adjuvant treatment of surgically resected non-small cell lung Cancer, a collaborative project Orbis review. Clin. Cancer Res., 27 （2021）, pp. 6638-6643.
[11] J. He, C. Su, W. Liang, S. Xu, L. Wu, X. Fu, X. Zhang, D. Ge, Q. Chen, W. Mao, L. Xu, C. Chen, B. Hu, G. Shao, J. Hu, J. Zhao, X. Liu, Z. Liu, Z. Wang, Z. Xiao, T. Gong, W. Lin, X. Li, F. Ye, Y. Liu, H. Ma, Y. Huang, J. Zhou, Z. Wang, J. Fu, L. Ding, L. Mao, C. Zhou. Icotinib versus chemotherapy as adjuvant treatment for stage II-IIIA EGFR-mutant non-small-cell lung cancer (EVIDENCE): a randomised, open-label, phase 3 trial, lancet Respir. Med., 9 (2021), pp. 1021-1029, 10.1016/s2213-2600(21)00134-x.
[12] S.P.L. Saw, W.P. Ng, S. Zhou, G.G.Y. Lai, A.C. Tan, M.K. Ang, W.T. Lim, R. Kanesvaran, Q.S. Ng, A. Jain, W.L. Tan, T. Rajasekaran, J.W.K. Chan, Y.L. Teh, M. Pang, J.C. Yeo, A. Takano, B.H. Ong, E.H. Tan, S.H. Tan, A.J. Skanderup, D.S.W. Tan. PD-L1 score as a prognostic biomarker in asian early-stage epidermal growth factor receptor-mutated lung cancer. Eur. J. Cancer, 178 （2023）, pp. 139-149.
[13] K. Suda, T. Mitsudomi, Y. Shintani, J. Okami, H. Ito, T. Ohtsuka, S. Toyooka, T. Mori, S.I. Watanabe, H. Asamura, M. Chida, H. Date, S. Endo, T. Nagayasu, R. Nakanishi, E. Miyaoka, M. Okumura, I. Yoshino. Clinical impacts of EGFR mutation status: analysis of 5780 surgically resected lung Cancer cases. Ann. Thorac. Surg., 111 （2021）, pp. 269-276.
[14] H. Shen, Y. Jin, H. Zhao, M. Wu, K. Zhang, Z. Wei, X. Wang, Z. Wang, Y. Li, F. Yang, J. Wang, K. Chen. Potential clinical utility of liquid biopsy in early-stage non-small cell lung cancer. BMC Med., 20 （2022）, p. 480.
[15] H.A. Jung, B.M. Ku, Y.J. Kim, S. Park, J.M. Sun, S.H. Lee, J.S. Ahn, J.H. Cho, H.K. Kim, Y.S. Choi, Y.L. Choi, S.H. Shin, B.H. Jeong, S.W. Um, H. Kim, K. Kim, M.J. Ahn, J. Kim. Longitudinal monitoring of circulating tumor DNA from plasma in patients with curative resected stages I to IIIA EGFR-mutant non-small cell lung cancer. J. Thorac. Oncol., 18 （2023）, pp. 1199-1208.
[16] K.E. de Visser, J.A. Joyce. The evolving tumor microenvironment: from cancer initiation to metastatic outgrowth. Cancer Cell, 41 （2023）, pp. 374-403.
[17] A.M. Luoma, S. Suo, Y. Wang, L. Gunasti, C.B.M. Porter, N. Nabilsi, J. Tadros, A.P. Ferretti, S. Liao, C. Gurer, Y.H. Chen, S. Criscitiello, C.A. Ricker, D. Dionne, O. Rozenblatt-Rosen, R. Uppaluri, R.I. Haddad, O. Ashenberg, A. Regev, E.M. Van Allen, G. MacBeath, J.D. Schoenfeld, K.W. Wucherpfennig. Tissue-resident memory and circulating T cells are early responders to pre-surgical cancer immunotherapy. Cell, 185 （2022）, pp. 2918-2935.e2929.
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