随着对肺癌靶向治疗的研究深入，包括EGFR ex20ins在内的少见突变开始吸引到越来越多研究者的目光。目前，FDA已批准两款EGFR ex20ins靶向治疗药物，其中的Mobocertinib更是预计将于不久后在国内上市。为此，【肿瘤资讯】特邀日本大阪近畿大学医学院Tetsuya Mitsudomi教授与四川大学华西医院黄媚娟教授为我们分享EGFR ex20ins NSCLC的治疗现状及靶向治疗最新研究进展。
Shinoi-Kawai Award from the Japan Lung Cancer Society
JCA-Mauvernay Award from the Japanese Cancer Association
Mary Matthews Pathology Award from the International Association for Study and Research of Lung Cancer
American Association for Cancer Research (AACR)
American Society for Clinical Oncology (ASCO)
International Association for Study and Research of Lung Cancer (IASLC)(Past-President 2021-2023, President 2019-2021, President-Elect 2017-2019 Board of directors 2011-2015)
European Society of Medical Oncology (ESMO)
Japanese Surgical Society (Council member)
Japanese Cancer Association (Emeritus member)
Japanese Society of Medical Oncology (Board of directors, 2013-2019, Emeritus member 2021-)
Japanese Association for Thoracic Surgery (Council member, 2013-)
肿瘤学教授，博士，博士生导师
华西医院胸部肿瘤科副主任 肿瘤内科副主任
四川省肿瘤学会副理事长
CSCO老年肿瘤防治专委会常务委员
中国医药生物技术协会纳米技术分会常务委员
CSCO 非小细胞肺癌专委会委员
中国抗癌协会国际交流分会委员
北京肿瘤防治研究会药物不良反应专委会常务委员
四川省肿瘤学会肺癌专委会主任委员
四川省国际医学交流促进会MDT专委会副主任委员
四川省预防医学会肿瘤营养与防治专委会副主任委员
IASLC（国际肺癌协作组）成员，AACR （美国癌症研究学会）会员
国家自然基金评审专家，科技部评审专家
EGFR突变：两类经典突变占近九成，TKI对EGFR ex20ins治疗疗效不佳
黄媚娟教授：在携带EGFR基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，最常见的突变是19外显子缺失，即19del，其次是21外显子点突变，即21L858R，这两者通常被认为是经典突变，占所有EGFR突变的80%-90%。对于这两类经典突变，目前的EGFR-TKI在临床研究中取得了较好的疗效。
除这两种突变外的少见突变包括EGFR ex20ins、18号外显子点突变（G719X）、20外显子点突变（S768I）等，其中EGFR ex20ins约占所有EGFR突变的9%，且对传统EGFR-TKI治疗不太敏感，而其他少见突变则对传统EGFR-TKI治疗有一定反应[1-4]。因此一些权威指南如美国NCCN临床实践指南指出可对G719X、S768I及L861Q三种非经典突变采用阿法替尼、奥希替尼等传统TKI治疗[5]。
EGFR ex20ins NSCLC的临床特征与19del、21L858R近似，但肿瘤恶性程度更高，既往按驱动基因阴性采取化疗疗效较差。对于此类患者，目前我国尚无获批的靶向药物，临床亟需特异性高的靶向治疗方案。
FDA已获批EGFR ex20ins靶向药物：Mobocertinib*与Amivantamab
黄媚娟教授：EGFR ex20ins这部分患者虽然占比不高，但考虑到我国肺癌的高发病率，整体患者人数其实并不少，因此近些年来也引起了越来越多的关注。目前针对EGFR ex20ins的多种靶向治疗药物已经取得了一定成果，美国FDA已经批准了两款靶向药物上市，分别是小分子靶向药物Mobocertinib（TAK-788）及大分子双抗Amivantamab（JNJ-372）。
其中，Mobocertinib于2021年9月经FDA批准适用于治疗含铂方案进展后的EGFR ex20ins的晚期非小细胞肺癌患者。该获批基于Mobocertinib的I/II期临床研究，该研究入组了114例既往接受过铂类化疗的EGFR ex20ins NSCLC患者，所有患者都接受160mg剂量的Mobocertinib治疗。
去年ASCO大会上该研究公布的结果显示，IRC评估整体有效率（ORR）达到28%，研究者评估的ORR则为35%，中位无进展生存期（mPFS）达到7.3个月，中位总生存期（mOS）达到24个月，疾病控制率（DCR）达到78%，且不良反应主要为程度较轻的恶心、疲劳、皮疹等，安全性可控。在针对EGFR ex20ins这个难治靶点的方案中，该研究数据较为突出[6]。
而Amivantamab是一种人源化的EGFR/Met双特异性抗体，可以通过结合胞外段区域促进受体复合物的降解，在一项开放标签临床研究中，Amivantamab治疗EGFR ex20ins晚期NSCLC患者，ORR达到40%，mPFS达到8.3个月，mOS可达22.8个月，得益于该研究结果，Amivantamab于2021年获FDA批准上市[7]。
Tetsuya Mitsudomi 教授：EGFR ex20ins是一种较为少见的突变，即使在日本的基因检测技术已经得到普遍使用的情况下，也很少有机会遇到 EGFR ex20ins患者，因此我个人并没有太多的诊疗经历。不过目前我手上正好有一例EGFR ex 20ins患者，为80岁左右的女性患者，手术后复发，基因检测为EGFR ex20ins型。但目前如Amivantamab这样针对EGFR ex20ins的药物尚未在日本获批，因此我们还需等待。我们对该患者采取了铂类/培美曲塞序贯多西他赛的化疗方案，尚未观察到疾病进展，这就是我能分享的比较有限的经验。
EGFR ex20ins进展逐个数：Mobocertinib数据亮眼，CLN-081值得期待
黄媚娟教授：在今年ASCO上，也有多项关于EGFR ex20ins靶点的研究公布了最新进展。其中，一项关于Mobocertinib治疗晚期含铂化疗经治EGFR ex20ins NSCLC患者（PPP队列）的临床研究探索了患者首个进展部位不同对后续治疗的影响，结果显示，总计64例患者疾病发生进展（PD），21例首次进展部位为颅脑，其中17例患者继续接受Mobocertinib治疗，7例患者接受脑部放疗后继续使用Mobocertinib，结果发现若患者首次进展部位为颅脑，继续使用Mobocertinib治疗配合颅脑放疗，仍能继续从靶向治疗中获益[8]。
此外，还有一项针对Mobocertinib与Amivantamab这两款已获批药物的临床疗效间接对比的临床研究。在MAIC加权后，Mobocertinib的mOS为24.8个月，Amivantamab则为22.8个月，IRC评估的ORR分别为29.5%与39.5%，患者从两种治疗方案中获益类似，但口服剂型如Mobocertinib较静脉注射用药更方便，患者依从性更高，医生也更易管理[9]。
此外，CLN-081也值得期待，在一项I/IIa期临床研究中，纳入了病情稳定≥4周的脑转移患者，以评估CLN-081的疗效与安全性，结果发现没有患者出现完全缓解（CR），38.4%的患者部分缓解（PR），57.5%的患者病情平稳（SD），患者获益率较高，其中获益最高的是100mg剂量组，ORR达到41%，中位缓解持续时间（mDoR）超21个月，mPFS达到12个月[10]。
我们很高兴看到越来越多针对EGFR ex20ins的临床研究，除上述药物外，仍有其他药物的临床研究在如火如荼地开展中，例如波奇替尼 (Poziotinib)、DZD 9008等。经典EGFR-TKI如奥希替尼、伏美替尼的临床研究也在开展中，相信随着研究结果的进一步公布，患者将拥有更多用药选择。
Tetsuya Mitsudomi 教授： Mobocertinib与Amivantamab在临床研究中都显示出较好的疗效，其中Mobocertinib的ORR约为30%，PFS约为7.3个月，Amivantamab的ORR则约40%，PFS约8个月。相较过去没有相关靶向药物的时候，这个数据很不错，但如果对比EGFR、ROS1或其他靶点的靶向治疗方案，ORR、PFS、OS等指标的数据则让人稍显失望，而且不良反应的控制也同样是个问题，期待未来更有效且安全性良好的治疗方案。
[1] Ou S-HI, Lin HM, Hong JL, et al. Real-world response and outcomes in NSCLC patients with EGFR exon 20 insertion mutations. J Clin Oncol. 2021, 39(15S): 9098. doi: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.9098
[2] Girard N, Bazhenova L, Minchom A, et al. Comparative clinical outcomes for patients with NSCLC harboring EGFR exon 20 insertion mutations and common EGFR mutations. J thorac Oncol, 2021, 16(3S): S145-S146. doi: 10.1016/j.jtho.2021.01.228
[3] Chelabi S, Mignard X, Leroy K, et al. EGFR exon 20 insertion in metastatic non-small-cell lung cancer: survival and clinical efficacy of EGFR tyrosinekinase inhibitor and chemotherapy. Cancers (Basel), 2021, 13(20): 5132. doi: 10.3390/cancers13205132
[4] Zwierenga F, van Veggel BAMH, Hendriks LEL, et al. High dose osimertinib in patients with advanced stage EGFR exon 20 mutation-positive NSCLC: Results from a phase II multicenter study, POSITION20. Ann Oncol, 2021, 32(5S): S949-S1039. doi: 10.1016/annonc/annonc729
[5] NCCN 非小细胞肺癌临床实践指南（2022.v3）
[6] Gregory J Riely, et al: Poziotinib for EGFR and HER2 exon 20 insertion mutation in advanced NSCLC: Results from the expanded access program;[J]Eur J Cancer, 2021 May;149:235-248;[J]Clinical Trial Cancer Discov, 2021 Jul;11(7):1688-1699.
[7] Jiyeon Yun, et al: Antitumor Activity of Amivantamab (JNJ-61186372), an EGFR-MET Bispecific Antibody, in Diverse Models of EGFR Exon 20 Insertion-Driven NSCLC;[J]Clinical Trial Cancer Discov,2020 Aug;10(8):1194-1209.
[8] Pasi A. Janne, et al. Mobocertinib (TAK-788) in EGFR exon 20 insertion (ex20ins)+ metastatic non–small cell lung cancer (mNSCLC): Treatment (tx) beyond progressive disease (PD) in platinum-pretreated patients (pts) with and without intracranial PD. 2022 ASCO Abstract #9099.https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/212854
[9] Sai-Hong Ignatius Ou, et al. Matching-adjusted indirect comparison (MAIC) of mobocertinib versus amivantamab in patients with non–small cell lung cancer (NSCLC) with EGFR exon 20 insertions (ex20ins). 2022 ASCO Abstract#9115.https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/212874
[10] Helena Alexandra Yu, et al. Phase (Ph) 1/2a study of CLN-081 in patients (pts) with NSCLC with EGFR exon 20 insertion mutations (Ins20). 2022 ASCO Abstract#9007.https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/208973
材料审批编号：VV-MEDMAT-73481
材料审批时间：2022年8月
排版编辑：YWT
苏公网安备32059002004080号
