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【疾病科普】王育生教授|基因检测真的很重要!我们该认识它了(下)

2022年05月11日
整理:良医汇胃肠间质瘤单病种中心

胃肠间质瘤(GIST)是胃肠道最常见的间叶来源肿瘤,大多数GIST存在c-kit 或PDGFR-α基因突变。近年来,基因突变检测在 GIST 的诊疗中得到了广泛的应用,基因检测有助于疑难病例的诊断,还能预测靶向治疗的药物疗效,指导临床治疗和估计患者预后都有重要的临床价值。但临床上,王育生教授发现胃肠间质瘤患者进行基因检测的比例不高,可能与条件的限制及基因检测的认识率不高有关。为了加深患友们对胃肠间质瘤的认识,山西省肿瘤医院王育生教授为我们介绍胃肠间质瘤的基因检测。本次科普分为GIST概述、诊断、治疗、基因检测四个部分,上下两篇阐述。


               
王育生
教授

山西省肿瘤医院 消化一科 科主任 主任医师
肿瘤学博士   硕士生导师
山西省肿瘤医院伦理委员会 副主任委员
山西省胃癌诊疗中心 副主任
山西省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会青委会 主任委员
山西医师协会肝病医师分会肝癌学组 组长
山西医师协会肝病医师分会青委会 副主任委员
山西省抗癌协会肝癌委员会青委会 副主任委员
山西省医学会肿瘤学专业委员会 秘书长
山西省抗癌协会大肠癌专业委员会青委会 副主任委员
CSCO胰腺癌、胃肠间质瘤委员会 委员
北京癌症防治学会食管癌专委会 常委
中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会内科专委会 委员
中国医药教育协会腹部肿瘤结直肠癌分会 委员
北京肿瘤防治研究会消化肿瘤分会 委员
北京医学奖励基金会多学科诊治(MDT)委员会 委员


GIST治疗
01
           辅助治疗

GIST被切除之后,为了防治肿瘤复发,我们需要进行辅助治疗。
首先对手术标本做病理学检查,根据肿瘤大小、核分裂像、手术切缘分为低危或极低危、中危、高危;
对于低危或极低危患者,指南不推荐辅助治疗;
中危患者要根据肿瘤来源判断,胃来源的间质瘤比非胃来源的复发概率更低,故指南将非胃来源肿瘤的术后伊马替尼辅助治疗设为Ⅰ级推荐,胃来源肿瘤设为Ⅱ级推荐;
高危患者Ⅰ级推荐伊马替尼辅助治疗3年,也有临床研究说明需要伊马替尼辅助治疗5年。

02

            转移性胃肠间质瘤一线治疗

对于基因分型不明的患者,因为伊马替尼对大部分GIST有效,所以指南推荐使用伊马替尼治疗,当患者对伊马替尼不敏感或不耐受时,Ⅲ级推荐达沙替尼治疗;
通过基因检测后,发现GIST为KIT外显子9突变时,因为该突变类型对伊马替尼敏感度低,所以推荐使用高剂量伊马替尼治疗;
对于PDGFRA D842V突变患者,研究已证实其对伊马替尼不敏感,指南Ⅱ级推荐使用阿伐替尼治疗;
除了以上两种突变,GIST其他的突变类型均优先推荐使用伊马替尼治疗;
由此可见,对于基因突变不明的患者,只有一种治疗方式供选择。如果突变类型为KIT外显子9突变、PDGFRA D842V突变时,使用400mg/d的伊马替尼是无效的。可见基因检测对治疗方式选择的重要性;

03

            晚期GIST治疗

当伊马替尼一线治疗出现耐药后,换用二线舒尼替尼治疗或三线瑞戈非尼治疗。

后线治疗临床获益时间短伊马替尼的中位生存期(PFS)为18.9个月,而舒尼替尼的PFS仅为5.6个月、瑞戈非尼的PFS仅为4.8个月;
且后线治疗临床获益人群比例低伊马替尼的客观缓解率(ORR)为51%,而舒尼替尼的ORR仅为6.8%、瑞戈非尼的ORR仅为4.5%

04

            晚期GIST治疗的困境

后线药物只能控制部分继发性突变

当出现基因继发突变时,便出现了继发耐药。以KIT 9和KIT 17外显子突变为例,KIT 13、14、17常继发于KIT9外显子突变,当原发突变基因为KIT 9,继发突变基因为KIT 13,伊马替尼不再有效,而二线药物舒尼替尼有效,其他类型继发突变见下表;

原发突变

继发突变

敏感药物

KIT9

KIT13

舒尼替尼

KIT14

舒尼替尼、瑞戈非尼

KIT17

瑞戈非尼(D816部分有效)

后线治疗中肿瘤的异质性、由此产生的不同治疗反应屡见不鲜
在后线治疗中,不同患者之间,患者体内不同部位的肿瘤,以及肿瘤内部对同一药物的敏感性不同,所以基因检测十分重要。
基因检测
01
            什么是基因检测?

基因检测:基因检测是通过血液、其他体液、或组织细胞对DNA进行检测的技术,也是诊断的手段。基因检测从本质上来说就是诊断方法。
GIST就是一种基因检测结果可以影响患者后续治疗及随访策略的疾病,所以对于GIST的患者,接受基因检测有一定的价值。

02

            GIST患者常用的检测类型

常规检测:c-kit exon9、11、13、17;PDGFRA exon12、14、18
野生型患者应进一步做SDHX(琥珀酸脱氢酶)检测及NF1、BRAF、 KARS、NTRK等基因突变检测
继发耐药患者应增加检测c-kit exon14、18

03

          GIST基因检测推荐人群

①疑难病例应进行c-kit或PDGFRA突变分析,以明确GIST的诊断:
②术前拟行分子靶向药物治疗者;
③所有初次诊断的复发和转移性GIST,拟行分子靶向药物治疗;
④原发可切除GIST手术后,中-高度复发风险,拟行分子靶向药物治疗;
⑤鉴别野生型GIST;
⑥鉴别同时性和异时性多原发GIST;
⑦继发性耐药需要重新检测。

04

            GIST的基因检测方法

一代基因检测一代基因测序由于比较经济、准确度高等优势,在 GIST 患者中得到广泛应用。Sanger 测序法是 GIST 一代基因测序中广泛应用的检测方法。该测序法基于双脱氧链末端终止法的原理,通过读取荧光信号实现对核酸碱基序列信息的检测,将所得碱基序列与标准参考序列比对分析,确定样品中所含基因突变位点和突变类型。
二代基因检测(NGS):一代基因测序结果为野生型的 GIST患者建议行二代基因测序。NGS 在临床应用中主要包括疾病目标基因集测序、全外显子组测序和全基因组测序等[15]。在测序样本制备合格后,应用高通量测序技术分析患者差异基因和突变序列.
一代测序和二代测序的区别
1、二代测序具有测序速度快、高通量、低成本、测序通量高,且一次性检测可以获得所有目标区域的突变信息,二代测序不仅在野生型GIST中检测到,一代测序未能发现的c-Kit突变和PDGFRA突变,还首次发现了,即使在未经治疗的c-Kit突变GIST中,也可检测到不同GIST克隆。
2、鉴于NGS和液体活检的可靠性和临床价值尚有待于进一步评估,故这两种技术不能取代直接测序用于原发GIST的分子检测。
3、对于进展期GIST,尤其是继发耐药病例,推荐NGS与液体活检可用于探索性研究。

05

            基因检测的意义

基因检测在GIST的诊断中即具有很重要的价值

基因检测在指导GIST治疗中的重要价值

基因检测还有帮助判断GIST预后情况的价值

PDGFRA exon 18 D842V(以下简称D842V,约占所有患者的5%),推荐的药物是阿伐替尼,300mg/d

野生型(约占所有患者的10%)。该类患者推荐的药物仍然是伊马替尼,400mg/d。如果通过基因检测发现野生型GIST存在SDH(琥珀酸脱氢酶)突变或NF1(神经纤维瘤病-1)突变,那么伊马替尼400mg/d 不能控制病情。

看完之后,你必须要知道




1.在GIST的诊断、治疗、及预后判断中,基因检测都占据很重要的地位。

2.推荐GIST的患者,尤其是需要开始伊马替尼等靶向治疗的患者,或服药期间疾病进展的患者,进行基因突变检测,以帮助选择正确的靶向药物及剂量,获取最好的治疗效果。

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