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乳腺癌中AKT通路的变异图谱和精准治疗获益人群边界探索

05月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

PI3K-AKT-mTOR通路是乳腺癌中最常发生改变的核心信号通路之一。近期，JCO Precision Oncology发表了一项涉及51,767例乳腺癌样本的大规模回顾性研究，系统描绘了PIK3CA、AKT1和PTEN三大AKT通路相关基因的分子图谱、临床病理关联、种族差异及部分罕见变异的功能和治疗学意义。研究显示，PIK3CA改变最为常见，发生率为37.4%；其次为PTEN，发生率为13.5%；AKT1改变占5.4%。其中，PIK3CA改变高度集中，而PTEN改变类型更为分散。三者之间的致病性改变总体呈相互排斥趋势，提示单一驱动改变可能已足以激活AKT通路^[1]。

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AKT信号通路有未满足的大样本基因组学探索需求

尽管AKT信号通路的基因组表征已取得一定进展，但既往研究多受限于测序覆盖范围和数据集规模，导致医学界对这些变异的发生规律、基因间相互作用以及种族流行病学特征缺乏宏观认知，目前亟需基于超大样本的数据来清晰勾勒其变异图谱。

目前，AKT通路靶向治疗的临床应用主要集中在特定受体亚型和特定分子标志物人群中。例如，卡匹色替联合氟维司群已在ER阳性/HER2阴性晚期或转移性乳腺癌、且携带PIK3CA、AKT1和/或PTEN改变的患者中显示治疗价值。与此同时，临床基因检测中仍可发现大量非经典或罕见变异。由于缺乏足够证据证实其对蛋白表达、生化功能以及疾病进展的实际影响，这类变异在临床诊断中常被归类为“临床意义未明变异（VUS）”。因此，在描绘宏观变异图谱的基础上，进一步探索罕见变异和VUS的功能特征及其潜在治疗学意义，对于明确精准治疗获益人群边界具有重要价值。

研究方法：超大样本测序绘制变异图谱

该研究分析了2014年至2023年间收集的51,767例乳腺癌样本。研究采用全面基因组测序分析技术，覆盖了至少300个癌症相关基因的蛋白编码区（即外显子），然后分析整个队列的变异图谱。测序后发现，与PIK3CA和AKT1大多表现为高度集中的已知热点突变不同，PTEN基因的突变位点极其分散，有大量VUS。为了解这些VUS的功能，研究还引入了两套已发表的深度突变扫描（DMS）数据集。DMS犹如一本预先构建的“变异功能字典”。DMS能够通过特殊的实验设计，在实验室中一次性批量制造并测试数千种突变，量化了每个错义突变所对应的蛋白浓度和活性。借助这一工具，临床中检出的部分罕见PTEN变异可进一步被推断其是否可能破坏蛋白正常功能。

此外，研究团队基于Flatiron Health-Foundation Medicine乳腺癌临床-基因组数据库，纳入102例携带PIK3CA、AKT1和/或PTEN改变、并接受卡匹色替联合氟维司群治疗的患者，回顾性分析其真实世界无进展生存期（rwPFS）和真实世界总生存期（rwOS）。其中，93例携带卡匹色替适用/符合条件的基因变异（CAPIm+），9例携带其他AKT通路变异（CAPIm−）。

描绘三大基因的变异特征、相互作用与种族差异

研究共纳入51,767例乳腺肿瘤样本，所有样本均评估HER2扩增状态，其中HER2扩增占8.3%；4,219例具有ER状态信息，其中ER+/HER2−占57.1%，ER−/HER2−占33.4%，ER−/HER2+占4.4%，ER+/HER2+占5.0%。样本主要来自欧洲遗传祖源患者（72%）和非洲遗传祖源患者（14%）；取样部位以转移灶（47%）和原发/局部病灶（33%）为主，另有12%来自淋巴结，8%来源不明。

研究共鉴定出29,157个PIK3CA、AKT1和PTEN相关变异，包括致病性变异和VUS。PIK3CA改变最为频繁，发生率为37.4%；其次为PTEN，发生率为13.5%；AKT1改变占5.4%。若仅限于致病性改变，PIK3CA、PTEN和AKT1的发生率分别为36.5%、12.7%和4.7%。PIK3CA最常见突变包括H1047R、E545K和E542K；AKT1改变高度集中于E17K；PTEN改变则更为分散，常见类型包括移码突变、错义突变、剪接位点突变及纯合缺失。

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图1 PIK3CA、AKT1和PTEN变异的发生频率、分布特征与编码类型

在亚组分析中，PIK3CA标准靶点突变在ER+/HER2–（40.3%）和HER2+（37.6%）中更常见，高于ER–/HER2–（20.9%）；PIK3CA非热点变异在ER–/HER2–中更常见（42% vs 33%）。AKT1突变在ER+/HER2–中最高（6.0%）；PTEN变异在ER–/HER2–中富集（17.9%）。对于活检部位，PIK3CA变异在转移灶中更富集（39.6% vs 原发灶 33.2%）；而AKT1、PTEN无部位差异。此外，PIK3CA改变在非洲血统患者中的比例仅为27.1%，明显低于欧洲血统患者的38.6%，而AKT1和PTEN的改变在各族裔间区别不明显。这一差异提示，在未来的生物标志物临床试验设计中，需考虑入组人群的种族对结果的影响。

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图2 按乳腺癌受体亚型、种族与活检部位划分的基因变异发生率

在基因组相互作用方面，这三个基因的改变之间表现出相互排斥（OR均＜1）。

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图3 PIK3CA、AKT1和PTEN致病性变异的共现与互斥性分析

近1/3PTEN变异蛋白质稳定性与活性上存在“非对称”

团队将鉴定出的610个PTEN变异与DMS数据集进行比对，发现无义突变（n=116）蛋白质表达数量和活性均明显低于错义突变。错义突变（n=494）中，35.6%蛋白质表达数量和活性均降低，31.8%均尚可，还有32.5%不一致。这种“非对称”的功能缺陷主要呈现为两种截然不同的分子状态（14.9%表达数量降低但活性保留，17.6%活性降低但数量尚可）。

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图4 PTEN错义变异与无义变异的DMS数据

总结与展望

该研究为据了解目前最大临床队列规模的乳腺癌PIK3CA、AKR1、PTEN变异的图谱。研究者建议，未来的临床实践不应仅仅将目光局限于常见的“热点突变”，而应当积极利用DMS等功能验证工具来完善对未知变异的解读。

参考文献

[1] Tao JJ, Sisoudiya SD, Tukachinsky H, et al. Clinicogenomic Landscape and Function of PIK3CA, AKT1, and PTEN Mutations in Breast Cancer. JCO Precis Oncol. Published online April 9, 2026. doi:10.1200/PO-25-00609.

审批编号：CN-184155 有效期：2027-5-20

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责任编辑：肿瘤资讯-Hanna
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