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ADC序贯策略探究：德曲妥珠单抗在ADC经治HER2阳性转移性乳腺癌的真实世界疗效

05月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

抗体药物偶联物（ADC）已成为HER2阳性转移性乳腺癌治疗中的重要组成部分。随着恩美曲妥珠单抗和德曲妥珠单抗等HER2靶向ADC在临床实践中的应用不断增加，ADC之间如何序贯使用、既往ADC暴露是否会影响后续治疗获益，逐渐成为临床关注的问题。目前，关于既往接受恩美曲妥珠单抗治疗后再使用德曲妥珠单抗的疗效数据仍相对有限，尤其缺乏来自真实世界的大样本研究证据。为探讨这一问题，发表于The Breast的一项土耳其21家肿瘤中心开展的多中心回顾性队列研究纳入218例接受德曲妥珠单抗治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者，比较既往接受恩美曲妥珠单抗治疗与未接受恩美曲妥珠单抗治疗患者的临床结局^[1]。【肿瘤资讯】特将研究内容整理如下，以飨读者。

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HER2阳性乳腺癌ADC治疗现状与未满足需求

HER2阳性转移性乳腺癌恶性程度高、疾病进展快，传统抗HER2治疗难以满足长期生存获益需求，而ADC药物将单克隆抗体的靶向性与细胞毒药物的杀伤性结合，成为突破治疗瓶颈的关键。德曲妥珠单抗搭载拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd，具备较高的抗体药物比与良好的旁观者效应，即便在HER2异质性肿瘤中也能发挥强效抗肿瘤活性，DESTINY系列临床试验已验证了其优秀的疗效。

然而，临床实践中有大部分患者既往曾使用过恩美曲妥珠单抗。ADC的序贯方案如何选择、选用德曲妥珠单抗作为序贯治疗时是否会产生交叉耐药而减弱德曲妥珠单抗的杀伤效果，成为了临床决策的核心疑问。由于随机对照试验入组人群高度选择，无法完全反映真实患者的复杂病情，因此亟需在真实世界中进一步探究ADC序贯策略。该研究正是基于这一临床需求，聚焦既往使用恩美曲妥珠单抗治疗与否对德曲妥珠单抗疗效的影响。

研究在土耳其21家肿瘤内科中心开展，纳入2020年至2025年间接受过德曲妥珠单抗治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者。根据既往是否使用过≥1个周期恩美曲妥珠单抗分组。研究的主要终点为PFS。

基线特征与治疗分布

研究共纳入218例患者，中位年龄43.0岁，ECOG评分0-1分的患者占比超99%，整体体力状态良好。HER2免疫组化（IHC）3+患者占74.8%，IHC 2+/ISH+患者占25.2%，伴内脏转移患者比例高达78.9%。患者接受德曲妥珠单抗治疗前中位既往系统治疗线数为3线，29.4%的患者为三线治疗，48.1%为二线或四线治疗。

表1 基线特征

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137例（62.8%）患者为恩美曲妥珠单抗经治组，81例（37.2%）患者为恩美曲妥珠单抗未治组。两组患者在年龄、体力状态、激素受体状态、转移部位数量等基线特征上无明显差异，但治疗线数差异明显，恩美曲妥珠单抗经治组接受德曲妥珠单抗多为3线及以后治疗，中位既往治疗线数为3线，≥3线既往治疗患者占比58.4%；而恩美曲妥珠单抗未治组德曲妥珠单抗多用于1-2线治疗，中位既往治疗线数为2线，≥3线既往治疗患者仅占21.0%。研究对年龄、转移部位等干扰因素进行校正，校正后所有协变量标准化均数差均小于0.10。

表2 按既往是否接受恩美曲妥珠单抗治疗分层的基线特征

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表3 按既往恩美曲妥珠单抗经治情况划分的德曲妥珠单抗治疗启动前治疗情况

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疗效结局：既往恩美曲妥珠单抗经治组PFS明显更短

在疗效评估方面，总人群客观缓解率（ORR）为71.9%，其中完全缓解（CR）率15.2%，部分缓解（PR）率56.7%，中位缓解持续时间（DoR）为20.96个月（95% CI 15.71-26.22）。

按既往恩美曲妥珠单抗经治情况分层分析显示，经治组中位DoR为20.47个月（95% CI 16.35-24.59），未治组因数据右删失无法估算中位缓解持续时间，两组分布差异具有统计学意义（P=0.038）。

经治组中位PFS为12.1个月（95% CI 10.3-20.5），明显短于未治组的26.0个月（95% CI 18.9-未达到，P=0.006）。进行单因素加权Cox回归分析后，既往恩美曲妥珠单抗经治仍与疾病进展风险相关（HR=1.99，95% CI 1.09-3.62，P=0.02）。模型区分度中等（C指数 0.561）。

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图1 根据既往恩美曲妥珠单抗经治情况分层的PFS Kaplan-Meier生存曲线

总生存期（OS）方面，恩美曲妥珠单抗经治组中位OS为18.9个月（95% CI 17.2-未达到），未治组中位OS尚未达到（HR=1.80，95% CI 0.86-3.79，P=0.12），组间差异未达到统计学显著性，研究者推测这一结果可能与随访时间较短、死亡事件数不足有关。

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图2 根据既往恩美曲妥珠单抗经治情况绘制OS Kaplan-Meier生存曲线

总结与临床启示

该研究显示，德曲妥珠单抗在HER2阳性转移性乳腺癌患者中展现出良好的疗效，即便在既往接受过恩美曲妥珠单抗治疗的患者中，依旧能带来可观的缓解与生存获益，但恩美曲妥珠单抗经治会明显缩短患者的PFS，这一效应校正干扰因素后依然存在。研究结果提示ADC药物序贯顺序对治疗结局存在影响。

诚然，该研究存在着缺乏盲态中心评审、HER2检测无中心复核、随访时间有限、缺乏基因组学标志物数据等局限性。但研究依托多中心的真实世界数据对随机对照试验的结果进行了有效补充。该研究提示，在HER2阳性转移性乳腺癌中，德曲妥珠单抗即使在既往接受过恩美曲妥珠单抗治疗的患者中仍保留较高抗肿瘤活性，但其PFS较恩美曲妥珠单抗未经治患者明显缩短，提示恩美曲妥珠单抗序贯德曲妥珠单抗这一路径的临床结局可能受到ADC治疗的影响。未来仍需结合前瞻性研究与生物标志物探索，进一步明确恩美曲妥珠单抗与德曲妥珠单抗在不同治疗阶段中的最优衔接方式，推动HER2阳性转移性乳腺癌治疗向精准化、个体化方向持续优化。

参考文献

[1] Kemik F, Şahin TK, Özçelik H, et al. Antibody-drug conjugate sequencing in HER2-positive metastatic breast cancer: Real-world outcomes of trastuzumab deruxtecan with and without prior T-DM1 exposure. The Breast. 2026;87:104785. doi:10.1016/j.breast.2026.104785

审批编号：CN-184158 有效期：2027-5-20

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责任编辑：肿瘤资讯-Hanna
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