胆道癌（BTC）包括肝内胆管癌（iCCA）、肝外胆管癌（eCCA）和胆囊癌（GBC），是我国恶性程度较高的癌种。对于不可切除或转移性BTC，预后相对较差。晚期BTC标准的一线治疗仍是细胞毒性化疗。随着新一代测序的发展，分子靶向治疗的精准出击，或将改变BTC的治疗现状。BTC对免疫治疗具有敏感性的发现，使得抗PD-1/PD-L1抗体的免疫检查点抑制剂联合化疗或可成为晚期BTC的标准一线治疗选择。
近日，一篇发表于国际顶尖期刊Cancers的研究综述了晚期BTC当前的治疗方法、可及的治疗选择和BTC未来的全身治疗方向，以期为临床实践提供更多证据。前沿速递，重磅资讯【肿瘤资讯】邀您一同品味！
研究目的
发生于胆道的癌症较为罕见，其发病率、生物学行为和临床结局因发病部位而异。由于临床表现通常不明确，症状无特异性，超过70%的BTC患者在诊断时表现为不可切除或转移性疾病，细胞毒性化疗是主要的治疗方式，然而晚期BTC患者5年总生存期（OS）仍然较差。最近，相关基础科学表明，BTC的亚型或可引起免疫应答，前瞻性研究表明免疫检查点抑制剂可作为该疾病的潜在治疗发挥作用。此外，大量研究采用了全基因组和外显子组新一代测序，增加了对与BTC相关的基因组改变和分子表型的了解，使得精准医疗在该疾病中的应用获得成功。为进一步指导晚期BTC患者的治疗选择，本研究综述了当前与新兴的细胞毒性化疗、精准靶向治疗和免疫治疗在晚期BTC治疗模式中的既定作用，以期实现患者的长生存，改善治疗结局。
图1. 晚期胆道癌全身治疗的时间线立即发展为晚期胆道癌
研究内容
ABC-02研究确立了近十年的标准一线治疗，具有里程碑意义。该项III期研究结果显示，吉西他滨联合顺铂可初治晚期BTC使患者的中位无进展生存期（mPFS）从5个月延长至8个月，中位总生存期（mOS）从8.1个月延长至11.7个月（HR 0.64；95%CI，0.52-0.80；p<0.001）。日本一项与之设计相似的II期BT22研究，也显示了在非西方人群中的获益结果；此外，一项III期随访研究结果证明了非铂类药物方法的非劣效性，即吉西他滨与S-1（一种氟尿嘧啶类似物）可作为替代方案。
在二线治疗方面，尽管ABC-06研究和NIFTY研究均证实了晚期BTC患者一线治疗进展后接受二线化疗的生存优势，但目前尚未有二线化疗获益的高水平证据。因此，对于晚期BTC患者在细胞毒性药物中添加合理的药物以增强疗效，如其他细胞毒性药物，或是明智的方法。
双药化疗vs.三联化疗
顺铂、吉西他滨联合白蛋白紫杉醇三联化疗已显示出可喜的初步结果。在一项II期研究中，三联化疗显示了令人印象深刻的ORR为45%，mPFS为11.8个月(95%CI，6-15.6)，mOS为19.2个月（95%CI，13.2个月-无法估计）。然而，该方案观察到显著的毒性，或可通过减少剂量改善患者的耐受。另一项5-FU、伊立替康联合奥沙利铂（FOLFIRINOX）三联化疗方案，对比吉西他滨联合顺铂双药化疗方案的研究，显示了阴性结果。而日本一项III期研究显示，顺铂、吉西他滨联合S-1三联化疗在BTC患者中证实了适度的生存优势。
这些新研究的数据表明，三联化疗方案可能提供更高的ORR，尽管毒性风险更大；在顺铂+吉西他滨基础上加用S-1对生存期的影响为中度；值得注意的是，与一线传统双药化疗相比，FOLFIRINOX可能有害。
“智能”化疗
抗体-药物偶联物（ADCs）由于能够直接向癌细胞递送高剂量的细胞毒性化疗药物，脱靶不良反应极小，近年来成为研究热点。在一项早期研究中，ADCs靶向BTC中HER2治疗显示了临床获益，目前已知的研究正在评估BTC中过表达的靶点，如claudin、p-钙粘蛋白和其他细胞表面分子。
生物标志物和患者选择
＜2%的BTC患者存在DNA错配修复蛋白缺陷（dMMR）和/或微卫星高度不稳定（MSI-H），除此之外，目前在BTC中尚无确定的具有临床意义的生物标志物。鉴于多项报告的广泛差异，9.1%-72.2%的BTC为PD-L1阳性，PD-L1表达似乎是预测BTC免疫治疗反应的不完美生物标志物。研究显示，在接受酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和抗PD-1联合治疗的BTC患者中，PD-L1似乎确实预示着疗效改善。
单药免疫检查点抑制剂
几项单臂、I/II期临床研究评估了在未经选择的BTC人群中行抗PD-1/PD-L1治疗的疗效，研究表明此类药物的抗肿瘤活性水平较低。Keynote-158研究显示，在104例MSS BTC患者中（包括一组分子学未经选择的BTC患者），ORR为5.8%，mPFS和mOS分别仅为2.0和7.4个月。BTC患者的缓解似乎持久，一半缓解患者的疾病控制仍超过2年。此外，O药在既往接受过大量治疗的MSS BTC患者中显示，ORR为11%，mPFS为3.68个月，mOS为14.2个月。其他单药免疫检查点抑制研究也产生了相似的结果。
联合和新型免疫治疗策略
1.免疫单药治疗联合抗CTLA4抗体
一项II期篮子研究评估了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在晚期BTC患者中的疗效。研究显示，ORR为23%，疾病控制率（DCR）为44%，缓解仅限于iCCA和GBC。就其PFS和OS而言，该方案与单药免疫检查点抑制的疗效无差异。度伐利尤单抗联合替西木单抗结果也是如此。
2.抗VEGF抑制剂联合免疫检查点抑制剂
32例BTC患者在标准化疗后疾病进展，接受了仑伐替尼与帕博利珠单抗联合治疗，报告的mPFS为4.9个月，mOS为11.0个月。基于这些结果，美国国家综合癌症网络（NCCN）已将该联合方案列为可选人群的2b类推荐，进一步研究正在进行当中。
3.新型双功能融合蛋白M7824
靶向PD-L1和转化生长因子β（TGF-β）的新型双功能融合蛋白M7824在晚期BTC患者中的二线单药治疗I期长期随访报告显示，mOS为12.7个月，24个月OS率为27.7%。
4.免疫检查点抑制剂与化疗联合
该方案在BTC的II期研究中显示出有前景的结果，一线吉西他滨/顺铂化疗联合度伐利尤单抗的ORR为73.3%，DCR为100%，中位PFS为11个月，mOS为18.1个月。此后，一项III期TOPAZ-1研究结果显示，加用度伐利尤单抗后患者OS（HR，0.80；95%CI，0.66-0.97；p=0.021）和PFS（HR，0.75；95%CI，0.64-0.89；p=0.001）均有所改善，这一结果最近在GI ASCO 2022上报告。目前虽然完整结果尚未公布，但该方案或可改变晚期BTC患者的标准一线治疗。
BTC的分子靶点
1.异柠檬酸脱氢酶（IDH）
在IDH的三种亚型中，IDH1（密码子R132）和IDH2（密码子R172或140）似乎与癌症的相关性最高。Ivosidenib（AG-120）是首个口服IDH1靶向抑制剂，已证实对预治疗的IDH1突变晚期BTC患者有益。其他IDH1和IDH2抑制剂的单独或联合用药，目前相关临床试验正在进行，如选择性共价IDH1/2抑制剂LY3410738。此外，IDH的改变或可促进BRCA样表型，临床前数据表明与聚ADP核糖聚合酶抑制剂（PARPi）具有协同作用，相关早期研究正在进行当中。
2.成纤维细胞生长因子（FGFR）
FGFR2融合似乎是iCCA中最常见的变异，最常见的融合伴侣为BICC1。Pemigatinib是第一种获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗携带FGFR2融合或基因重排的iCCA患者的FGFR抑制剂。另一种FGFR1-3抑制剂为Infigratinib，用于既往接受过FGFR2融合/易位治疗的BTC人群。其他几种FGFR抑制剂正在临床开发中，此外，futibantinb（TAS-120）（一种共价抑制剂）还表现出生化特性，或能打破已确立的获得性耐药机制。不同治疗可能获得进一步缓解，目前正在确定最合适的治疗顺序和联合治疗，以及开发能够克服耐药性的新药。
3.HER受体靶向
在约10-16%的GBC和约5-11%的eCCA中观察到HER2过度表达或扩增。MyPathway IIa期篮子研究显示了曲帕双靶在GBC患者中的临床获益；ZW25（zanidatamab）也显示出有利结果；ADC类药物T-DXd也正在开展临床试验；口服泛HER抑制剂Neratinib在SUMMIT研究中也证明了对既往接受过大量治疗且携带HER2突变的BTC患者的疗效。在BILHER研究中，正在对曲妥珠单抗联合顺铂/吉西他滨进行试验，预计未来将出现更多具有细胞毒性和免疫疗法的新型药物联合治疗。
4.BRAF
在约3-7%的BTC中发现BRAF突变，并在iCCA中富集。与BRAF野生型患者相比，携带BRAF V600E突变的BTC患者更有可能出现更多局部晚期疾病和更差的OS。之前已经证明了单药BRAF抑制在BTC中的阳性缓解率，篮子II期ROAR研究显示，43例携带BRAF V600E突变的BTC患者（91%为iCCA），接受达拉非尼和曲美替尼联合治疗的ORR为51%，mPFS为9个月，mOS为14个月，与BTC中其他靶向治疗结果相似。NCI-MATCH试验子方案H也证明了4例BRAF V600E突变BTC患者中的3例接受达拉非尼和曲美替尼治疗后出现部分缓解。
5.同源重组缺陷
在高达20%的BTC中发现了与DNA损伤反应（DDR）和同源重组有关的基因，包括但不限于BRCA1/2、ATM、BAP1、CHEK1/2、PALB2、ARID1A、ATRX和BARD1，主要发生在eCCA中。有迹象表明，这些BTC亚型可能对铂类药物治疗更敏感。目前尚不清楚PARPi在BTC中的疗效，正在研究PARPi单药治疗及与化疗或免疫治疗联合等在BTC中的作用。
6.少见改变（KRAS、G12C和NTRK）
根据BTC的解剖位置，7%-40%的BTC发生KRAS激活突变，预示结局更差。与TP53和CDK2A的存在相似，KRAS突变可预测可切除和不可切除疾病的不良结局。目前，在不到1%的BTC中发现该突变。在KRAS G12C突变患者中进行的adagrasib II期KRYSTAL-1研究表明，BTC患者的阳性结果更多。
神经营养酪氨酸激酶受体（NTRK）基因组易位可引起组成性活化，在BTC中也较为罕见。FDA批准larotrectinib和entrectinib用于携带NTRK融合基因的成人和儿童晚期癌症患者。
结论
自ABC-02研究报告以来，BTC十年来进展极小，联合化疗加免疫治疗以及分子分析和精确肿瘤学正在改变晚期BTC的治疗模式。鉴于免疫治疗联合化疗为BTC患者一线治疗带来的结局改善，其有望改写BTC的治疗模式。
此外，相关研究的局限性也显而易见，如靶向BTC患者的一线治疗获益存在挑战，二线治疗的选择，除MSI-H外，免疫应答的生物标志物仍不明确等。未来，无论细胞毒化疗、靶向治疗还是免疫治疗，无论单独治疗还是某种联合治疗，作为BTC一线首选方案的胜出，治疗的最佳排序可能仍悬而未决，需要更多研究证据指导临床实践，改善BTC患者的生存现状。
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